复制–分化模型

生物学背景

基因复制是新基因的主要来源。Ohno（1970）的经典论述认为，复制产生的冗余拷贝可以摆脱选择约束，积累突变并获得新功能。Teichmann 与 Babu（2004, Nature Genetics）引用的估计是：原核生物中至少 50%、真核生物中超过 90% 的基因是复制的产物。一个蛋白被复制后，新拷贝起初与原拷贝完全相同，因此继承了原拷贝的全部相互作用伙伴；随后两个拷贝在序列上分化，部分相互作用丢失（有时也获得新的）。这一过程直接作用于网络的结构，是蛋白质相互作用（PPI）网络演化最经典的机制模型。

代表性的版本包括 Solé 等（2002）、Vázquez 等（2003）、Pastor-Satorras、Smith 与 Solé（2003）的模型，以及 Ispolatov、Krapivsky 与 Yuryev（2005）对最简版本的解析分析。

为什么复制会产生“优先连接”

不需要任何全局信息，复制本身就偏向枢纽：节点 $j$ 获得一条新边，当且仅当它的某个邻居被复制、且通向 $j$ 的那条边被保留。$j$ 有 $k_j$ 个邻居，每步被复制的是 $N$ 个节点之一，所以 $$\frac{dk_j}{dN}\approx\frac{q\,k_j}{N}.$$ 增长率与 $k_j$ 成正比——这正是线性优先连接，与链接选择、复制模型同理。其后果是重尾度分布。具体的度指数依赖于模型细节（新节点自身的度分布、是否丢弃孤立节点、是否加入随机新边），模拟中通常落在 2 左右到 3 之间的范围。

平均度与保留概率

同样的均场思路给出一个简单而重要的结论。每步复制平均新增 $q\langle k\rangle$ 条边，记边数为 $E$，则 $$\frac{dE}{dN}=q\langle k\rangle=\frac{2qE}{N}\quad\Rightarrow\quad E\propto N^{2q},\qquad \langle k\rangle\propto N^{2q-1}.$$ 所以 $q>1/2$ 时网络越长越稠密（平均度无界增长），$q<1/2$ 时非孤立部分越来越稀疏（纯模型中会产生大量孤立节点）。真实 PPI 网络的平均度并不随基因组大小急剧增长，这意味着分化必须足够强（$q$ 偏小），或者有其他过程（随机获得、丢失相互作用）在起作用。Ispolatov 等对该模型做了精确分析，结论与这一均场图景一致。

复制–分化模型还天然产生高聚类：若 $i$ 与 $i'$ 直接相连（同源二聚体），它们与共同邻居构成三角形；即便不相连，它们共享的邻居也会形成大量四元环与“共享伙伴”结构。这一点比 BA 模型更接近真实 PPI 网络。本专题代码示例对比了不同 $q$ 下的平均度、最大度与聚集系数。

证据

• 复制后相互作用快速分化：Wagner（2001, Mol. Biol. Evol.）分析酵母 PPI 网络后发现，复制约 2 亿年后，两个拷贝共享相互作用伙伴的程度已与随机挑选的两个蛋白相差无几；冗余的相互作用伙伴是例外而非常态。这支持“分化很强”，与上面 $q$ 偏小的要求一致。
• 复制形成了调控网络的大部分：Teichmann 与 Babu（2004）对大肠杆菌和酵母转录调控网络的分析显示，超过三分之一的已知调控相互作用是复制后从祖先转录因子或靶基因继承来的，约一半是在复制后的分化中获得的；网络是逐步演化的，而不是整块复制已有的回路或基序。
• 网络统计量支持带“互补”的复制模型：Middendorf、Ziv 与 Wiggins（2005, PNAS）用机器学习比较多种生成机制产生的网络的子图计数，把果蝇 PPI 网络稳健地判为“复制–突变–互补”（duplication–mutation–complementation，DMC）类，而不是优先连接、小世界或不含互补的复制–突变模型。“互补”指两个拷贝分别丢失不同的相互作用（类似亚功能化），共同保留祖先功能。
• 全基因组复制的追踪：Presser 等（2008, PNAS）利用酿酒酵母的全基因组复制事件，从现存的同源对（ohnolog）重建复制前网络的连接，并估计复制后相互作用获得与丢失的概率，发现复制前网络中同源自相互作用的频率高于今天的网络。

争议与替代解释

• 相互作用更替比复制快：Wagner（2003, Proc. R. Soc. B）估计，酵母网络中相互作用的获得与丢失速率很高（每百万年可新增上百个相互作用），且高连接度的蛋白更替更快；仅凭这些更替过程，无需对全局结构的选择，就能维持宽尾的度分布。这意味着复制不一定是塑造度分布的主因。
• 年龄依赖的模式不符合经典模型：Kim 与 Marcotte（2008, PLoS Comput. Biol.）按蛋白的演化年龄分析酵母 PPI 网络，发现相互作用密度与同源二聚体频率强烈依赖于年龄，而复制–分化与优先连接模型都不能再现这些模式；他们提出了一个“晶体生长”式的模型：新蛋白倾向于连到表面尚有空余结合位点的伙伴（反优先连接），并在模块内部继续生长。
• 几何模型拟合局部结构更好：Pržulj、Corneil 与 Jurisica（2004, Bioinformatics）用小子图（graphlet）频率比较 ER、无标度与随机几何模型，发现酵母和果蝇 PPI 网络的局部结构更接近随机几何图，并推测“只有噪声是无标度的”（见空间网络与随机几何图）。
• 数据本身的偏倚：PPI 数据中被研究得多的蛋白测到的相互作用也多，酵母双杂交与亲和纯化质谱的偏倚各不相同（Hakes 等 2008）；从无标度网络中抽取子网，得到的子网一般不再是无标度的（Stumpf、Wiuf 与 May 2005）。因此，用观测到的度分布去“支持”某个演化模型，本身就有不确定性（见生物分子网络与拓扑特征）。