生物医学网络科学Biomedical Network Science
Network FoundationsNetwork construction and statistical validation

网络构建与统计验证

从影像、量表、表达谱和相互作用数据库到网络，再到可信结论：节点与边的定义、连接估计、阈值、零模型、统计推断与稳定性检验。

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网络构建功能连接偏相关阈值化零模型置换检验多重比较稳定性研究偏倚Granger 因果转移熵采样网络不确定性传播统计功效

网络分析中最容易被低估的一步，是“网络从哪里来”。一个脑网络、症状网络、共表达网络或蛋白质相互作用网络，都不是直接测量得到的对象，而是一连串建模决定的产物：什么算一个节点，什么算一条边，边权用什么统计量估计，保留哪些边，和什么样的参照对象比较，用什么方法控制假阳性。每一步都可能改变后面所有的拓扑指标，因此“网络构建”本身就是一个需要报告、检验和论证的统计推断问题。

这一专题按数据流程组织：先讨论不同数据类型中节点与边的含义（节点与边的定义），再讨论边权的估计与估计误差（连接强度的估计）、从时间序列推断方向（从时间序列推断有向边）、从稠密矩阵到网络的稀疏化（阈值、加权与稀疏化）、边权误差如何传到指标上（边权不确定性向网络指标的传播），然后是三类验证：与零模型比较（零模型与空模型）、组间比较与多重比较控制（统计推断与多重比较、网络之间的距离与相似性）、对数据缺陷与结果稳定性的检查（测量误差、缺失与偏倚、采样网络与不完整观测、稳定性与可重复性），以及研究设计阶段的 样本量与统计功效。

它与 网络结构指标与随机图 互为前后：后者定义指标，这里讨论指标在什么条件下可以被解释。各应用领域的具体流程分别见 脑连接组、症状网络、基因调控网络推断 与 网络医学；分析报告的规范见 可复现分析与敏感性分析。

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01节点与边的定义节点：分析单元的选择 节点（node）是研究者选定的分析单元。它要求单元内部足够同质、单元之间可以区分，并且在不同个体或样本之间可以对应。 数据类型 常见节点 典型的节点定义问题 …02连接强度的估计相关与偏相关 对 个变量各有 个观测（时间点、被试或样本），最常用的边权是皮尔逊相关 。相关网络的问题是间接关联也会成边：若 ， 与 之间没有直接作用，相关仍可能很高。 偏相关（p…03从时间序列推断有向边相关、偏相关和互信息都是对称的，得到的是无向网络。当每个节点有一段足够长、采样足够快的时间序列（神经元放电、EEG/MEG、颅内脑电、经验取样的症状自评、时间序列转录组）时，可以尝…04阈值、加权与稀疏化相关、偏相关或互信息给出的是一个稠密的加权矩阵。多数经典图论指标定义在二值网络上，于是需要决定保留哪些边。 几种做法 绝对阈值（absolute threshold）：保留 的边，…05边权不确定性向网络指标的传播连接强度的估计 讨论了单条边的误差；但研究者报告的通常不是边，而是聚集系数、效率、模块度、中心性这些由所有边共同决定的指标。边权的误差如何传到指标上，是网络分析中最容易被跳过的一步…06零模型与空模型一个指标的数值本身很少有意义。“聚集系数 0.25”是高还是低，取决于与什么比较。零模型（null model）是一组保留了真实网络某些性质、其余部分随机化的参照网络，用来回答“观…07统计推断与多重比较比较什么：三个层面 组间网络比较（如患者与对照）可以在三个层面进行，层面越细，比较次数越多，多重比较的负担越重： 1. 全局指标：每名被试计算全局效率、模块度等，组间做 检验或一般…08网络之间的距离与相似性统计推断与多重比较 讨论的是在边、节点或全局指标层面比较两组网络。另一类问题是直接问“两张网络有多不同”：同一被试两次扫描的网络是否相似，疾病组与对照组的网络整体是否不同，一个模型…09测量误差、缺失与偏倚前面各节默认数据是“干净”的。实际数据中，系统性误差往往比随机误差更危险，因为增加样本量不会消除它。 数据库研究偏倚 文献整理型的相互作用数据库（如 BioGRID; Stark …10采样网络与不完整观测测量误差、缺失与偏倚 讨论的是缺失“偏向哪里”；这里讨论缺失“如何改变网络指标”。几乎所有生物医学网络都是真实网络的一个样本：相互作用组只测了部分蛋白与蛋白对，连接组只纳入了部分脑…11稳定性与可重复性一个网络结论至少要经受四层检验：同一数据的重抽样（稳定性）、同一被试的重复测量（信度）、独立数据集（复现）、不同合理分析流程（稳健性）。 重抽样：bootstrap 与留一法 非参…12样本量与统计功效网络研究的功效问题有两层：估计网络本身需要多少数据（每个边权、每个指标的精度），以及检验组间差异或个体差异需要多少被试。这里只给出有公认推导或实证文献支持的经验规则；具体研究应按自…13数学推导与算法A. Fisher z 变换与样本量 设 二元正态， 个独立样本，样本相关 的渐近方差为 。寻找变换 使方差不依赖 ：由 delta 方法 ，令 ，积分得 ，方差约为 ，小样本修正…14研究前沿与开放问题1. 把网络当作待估计的未知量。贝叶斯网络重建把观测、测量误差与网络结构放进同一生成模型（Newman, 2018；Peixoto, 2018；Peixoto, 2019, Phy…15生物医学应用脑网络的组间比较。 静息态功能连接研究中，常见的流程是：每名被试按图谱提取时间序列，计算 Fisher 相关矩阵，再在边层面用 NBS 或 FDR 做组间比较，在全局层面在一段密度…16适用范围与常见误用1. 误用：把相关网络的边解释为直接作用或信息通路。→ 正解：相关包含间接关联；偏相关去掉了一部分间接关联，但可能引入对撞偏倚；直接作用需要物理连接证据，方向需要时间顺序或干预证据…

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网络从哪里来：构建、零模型与统计验证6 分 43 秒
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大家好，这一期讨论网络分析中最容易被低估的一步，网络从哪里来。脑网络、症状网络、共表达网络，都不是直接测量得到的对象。它们是一连串建模决定的产物，每一步都可能改变后面所有的指标。

第一，什么算一个节点，脑区、基因、症状，还是一个量表条目。第二，什么算一条边，物理结合、统计关联，还是因果作用。第三，边权用什么统计量估计，误差有多大。第四，从稠密的矩阵中保留哪些边。第五，和什么样的参照对象比较，用什么方法控制假阳性。Zalesky 等人发现，仅换脑区划分的分辨率，小世界性和度分布等指标就会系统变化。

物理连接是可直接观察的实体联系，比如蛋白结合、突触和白质纤维束。统计关联是测量值的共同变化，比如功能连接里的时间序列相关。功能关联是参与同一过程的证据，比如 STRING 数据库的综合得分。因果或有向关系，指一个变量的变化导致另一个变量变化，比如转录因子调控靶基因。在统计关联网络里，最短路径并没有明确的物理含义。有向边需要时间顺序、干预或很强的结构假设，才能被识别。

这是一个模拟的症状网络，先看相关网络，几乎每两个症状之间都有边。问题是间接关联也会成边，A影响B，B影响C，A和C仍然高度相关。偏相关在控制其余所有变量之后，度量两个变量之间的关联。现在画面换成偏相关网络，只留下控制其他症状后仍然存在的直接关联。右边的条形图是强度中心性，也就是每个症状所有边的绝对值之和。不过偏相关仍然不是因果，在对撞结构里，它反而会制造原本不存在的关联。

偏相关可以由协方差矩阵的逆，也就是精度矩阵直接算出。边权本身也有误差，Fisher z 变换让相关系数的方差近似只依赖样本量。由此可以算出，要把置信区间宽度缩小一半，样本量大约要变成原来的4倍。fMRI 信号有很强的自相关，独立观测数远少于时间点数，不能直接当作样本量。变量多、样本少时，协方差矩阵接近奇异，常用收缩估计或图形 LASSO。正则化会把边权压向0，估计出没有边，可能只是功效不足。

相关矩阵是稠密的，多数图论指标却定义在二值网络上，于是要决定保留哪些边。画面中阈值逐步提高，保留的边越来越少，平均聚集系数也随密度变化。几乎所有拓扑指标都随密度变化，组间比较首先不能让密度差异冒充拓扑差异。绝对阈值下，连接整体偏弱的一组网络更稀疏，指标差异可能完全来自密度。比例阈值强制密度相同，却会让连接偏弱的一组纳入更多接近噪声的边。稳妥的做法是在一段预先确定的密度范围内扫描，比如5%到30%，报告整条曲线。阈值方案要在看结果之前确定，只报告显著的那个阈值，是典型的研究者自由度问题。

ER随机图只保留节点数和边数，是最粗的基线。保度随机化反复交换边的端点，让每个节点的度保持不变。脑区连接概率随距离下降，Roberts 等人显示仅靠空间几何就能产生许多拓扑特征。相关矩阵本身有传递性，Zalesky 等人建议用统计特征匹配的随机相关矩阵作参照。经验p值的分子分母都加1，保证它永远不为0，检验在有限次置换下仍然有效。代码示例中，同一个负同配相对ER零模型显著，相对保度零模型却不显著。

置换检验随机打乱组标签，重新计算统计量，前提是标签可以交换。检验数量很大时，可以用 Benjamini 和 Hochberg 的方法控制错误发现率。NBS先用主阈值筛选边，再看它们连成的分量大小，与置换得到的最大分量比较。比较整张症状网络时，网络比较检验要在每次置换中重新估计两个网络。注意NBS的推断单位是子网络，不能据此说其中任意一条边显著。

研究越多的蛋白记录的相互作用越多，疾病基因是枢纽的结论可能部分来自研究热度。在静息态 fMRI 中，毫米级的头动会增强近距离相关、削弱远距离相关。Stumpf 等人指出，无标度网络的随机子网，一般不再属于同一个度分布族。Han 等人按当时的覆盖率采样，四种度分布的网络得到的子网，都与已有图谱难以区分。系统筛选的二元相互作用图谱受研究偏倚较小，可以用来复核结论。

bootstrap要重抽样独立单位，并把正则化和阈值化等整个流程都放进循环。Epskamp 等人的中心性稳定性系数，建议不低于0.25，最好高于0.5。在常用的检验水平和80%功效下，检测相关0.3约需85个样本，0.1约需783个。Marek 等人显示，脑影像与个体表型的关联通常很小，需要数千人才能稳定复现。即使边能被可靠检出，中心性排序需要的样本量往往更大。

小结一下，先弄清边的含义，相关、偏相关和物理连接回答的是不同问题。比较网络时要控制密度，在一段阈值范围内报告结果，而且方案要事先确定。任何指标都要与零模型比较，并写明零模型保留了哪些性质。最后要控制多重比较，报告结果的稳定性，并用模拟估计需要的样本量。建议在代码示例里亲手换几种阈值和零模型，看看结论怎样随之改变。

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11 个完整可运行的 Python 示例，每个都给出代码、输出图和解读；可在浏览器中直接运行，或下载 Jupyter Notebook · Python 脚本。

阈值敏感性——同一个相关矩阵，不同绝对阈值下的拓扑指标保度随机化（双边交换）零模型、z 分数与经验 p 值置换检验比较两组网络——逐边 FDR 与基于网络的统计（NBS）bootstrap 边稳定性与病例删除稳定性（偏相关网络）比例阈值与密度匹配——整体连接强度差异如何“制造”拓扑差异样本量、Fisher z 置信区间，以及相关与偏相关的差别从时间序列推断有向边——Granger 因果、条件 GC 与转移熵（高斯情形）采样网络——随机节点采样、随机边采样与滚雪球采样如何改变度分布与其他指标边权不确定性向网络指标的传播——块 bootstrap、边入选概率与“指标的均值 ≠ 均值网络的指标”样本量与功效——单条边的解析计算、整网边恢复的模拟，以及测量信度造成的衰减比较两张网络——已知节点对应的距离、谱距离、WL 图核，以及基于距离的置换检验

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零模型

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Data & tools相关数据与软件

软件/工具包Nilearn用于神经影像统计分析与机器学习的 Python 库。脑图谱Schaefer 2018 皮层分区基于静息态功能连接的多分辨率大脑皮层分区。脑图谱AAL / AAL2 / AAL3 图谱基于 MNI 单被试结构像的自动解剖标记分区。脑图谱Brainnetome Atlas（脑网络组图谱）基于连接模式划分的人脑图谱，含皮层与皮层下 246 个亚区。软件/工具包NetworkComparisonTest（NCT）用置换检验比较两组网络结构的 R 包。软件/工具包graph-tool以 C++ 实现核心算法的高性能 Python 网络分析库。

Further延伸资源

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方法 Fosdick 等 2018，doi.org/10.1137/16M1087175 配置模型与双边交换抽样的严格讨论，适合需要自己实现零模型时阅读
教程 Epskamp, Borsboom & Fried 2018，doi.org/10.3758/s13428-017-0862-1 边权 bootstrap、病例删除与 CS 系数的完整示范（开放获取）
工具 Brain Connectivity Toolbox（MATLAB）/ bctpy（Python） 网络指标与多种零模型（含加权、带符号版本）的实现
工具 netneurotools Python 工具包，包含空间置换检验等零模型
工具 R 包 bootnet 心理网络的估计、bootstrap 与稳定性分析
教材 Barabási, Network Science, Ch. 4 The Scale-Free Property（4.8 节：生成任意度分布的网络，含配置模型与保度随机化），networksciencebook.com/chapter/4 配置模型、完全随机化与保度随机化的图示讲解（CC BY-NC-SA 2.0）；Ch. 3 Random Networks 给出 ER 零模型的基本性质
教材 Fornito A, Zalesky A, Bullmore ET. Fundamentals of Brain Network Analysis. Academic Press, 2016 脑网络中节点与边的定义、连接矩阵、零模型与统计连接组学的系统讲解
教材 Newman MEJ. Networks（第 2 版）. Oxford University Press, 2018 网络统计量与测量误差的章节讨论误差类型、来源、估计与校正
综述 Seth, Barrett & Barnett 2015，doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4399-14.2015 Granger 因果在神经科学中的使用条件与常见误解，篇幅短，适合入门
方法 Tantardini 等 2019，doi.org/10.1038/s41598-019-53708-y 网络比较方法的分类（节点是否对应）与在合成网络上的系统比较
工具 netrd（Python） 实现了数十种图距离与从时间序列重建网络的方法，可用于比较不同距离的行为
工具 graph-tool（Python） 包含 Peixoto 的贝叶斯网络重建与随机块模型推断
数据 BioGRID / STRING 两类不同性质的相互作用数据库：前者为整理的实验证据，后者为整合的功能关联得分；可用来比较构网选择对结论的影响

Open questions开放问题

  1. 在你的数据中，“边”属于物理连接、统计关联、功能关联还是有向关系？如果要把它换成另一类边（例如从功能连接换成结构连接，或从文献整理的相互作用换成系统筛选数据），你预期哪些结论会改变？
  2. 对同一个网络指标，ER、保度随机化和空间约束零模型可能给出相互矛盾的结论。你会怎样预先规定零模型，并在结果不一致时如何解读？
  3. 当样本量只够估计一个稀疏的正则化网络时，“这条边不存在”的证据强度有多大？有没有办法区分“条件独立”与“功效不足”？
  4. 研究偏倚、头动和批次效应都是与生物学变量相关的系统误差。在你熟悉的数据类型中，哪一种系统误差最可能被误读为生物学发现？可以设计什么样的阴性对照来检验？
  5. 你的网络只观测了真实系统的一部分（部分基因、部分脑区、部分条目）。若采样比例减半，你的主要结论会如何变化？能否用进一步删除节点或边的模拟来回答？
  6. 若要声称“A 脑区驱动 B 脑区”，你的数据的采样间隔、测量噪声与可能遗漏的脑区是否允许这一结论？有哪些干预或对照分析可以加强它？