从时间序列推断有向边

相关、偏相关和互信息都是对称的，得到的是无向网络。当每个节点有一段足够长、采样足够快的时间序列（神经元放电、EEG/MEG、颅内脑电、经验取样的症状自评、时间序列转录组）时，可以尝试利用“时间先后”估计有向边。这类边在脑网络中常称为有向功能连接（directed functional connectivity），与基于生物物理生成模型的有效连接（effective connectivity）相区别（Friston, 2011, Brain Connectivity）。三类方法最常用：Granger 因果、转移熵和动态因果模型。

Granger 因果

线性情形用向量自回归（VAR）实现。拟合两个模型：

$$\begin{aligned} \text{受限模型：}\; y_t&=\sum_{l=1}^{p}a_l y_{t-l}+\sum_{l=1}^{p}\mathbf c_l^{\top}\mathbf z_{t-l}+\varepsilon_t,\\ \text{完整模型：}\; y_t&=\sum_{l=1}^{p}a'_l y_{t-l}+\sum_{l=1}^{p}\mathbf c'^{\top}_l\mathbf z_{t-l}+\sum_{l=1}^{p}b_l x_{t-l}+\varepsilon'_t , \end{aligned}$$

Geweke（1982, Journal of the American Statistical Association）把 GC 定义为两个残差方差之比的对数

$$\mathcal F_{X\to Y\mid Z}=\ln\frac{\operatorname{Var}(\varepsilon_t)}{\operatorname{Var}(\varepsilon'_t)}\ \ge 0 ,$$

并给出了按频率分解的谱 GC。检验 $b_1=\dots=b_p=0$ 可用 $F$ 检验，或在大样本下用 $(T-p)\,\hat{\mathcal F}$ 的近似 $\chi^2_p$ 分布。模型阶数 $p$ 通常用 AIC/BIC 选择。

两两 GC 与条件 GC。若只拟合 $X$、$Y$ 两个变量，一个同时驱动二者、且对 $X$ 的作用早于对 $Y$ 的作用的第三变量 $Z$，会产生虚假的 $X\to Y$。条件 GC 把 $Z$ 的过去放进两个模型，能消除这种由已观测共同驱动引起的假边；对未观测的共同驱动无能为力。代码示例中，两两 GC 给出极显著的 $X\to Y$（$F\approx 400$），条件于 $Z$ 后降为 $F\approx 0.1$。

转移熵

转移熵（transfer entropy, TE; Schreiber, 2000, Physical Review Letters）是 GC 的信息论版本：

$$\mathrm{TE}_{X\to Y}=I\big(Y_t;\,X_{t-1}^{(l)}\,\big|\,Y_{t-1}^{(k)}\big) =H\big(Y_t\mid Y^{(k)}_{t-1}\big)-H\big(Y_t\mid Y^{(k)}_{t-1},X^{(l)}_{t-1}\big),$$

其中 $X^{(l)}_{t-1}$ 表示 $X$ 的过去 $l$ 个值。它不假设线性（神经科学中的使用见 Vicente 等, 2011, Journal of Computational Neuroscience），代价是条件熵难以估计：数据有限时分箱或 k 近邻估计的偏差与方差都大，嵌入维数 $k,l$ 也会改变结果。

对联合高斯变量，TE 与 GC 等价，$\mathrm{TE}=\tfrac12\mathcal F$（Barnett, Barrett & Seth, 2009, Physical Review Letters；推导见 数学推导与算法），TE 的价值在非高斯、非线性数据中。

动态因果模型

动态因果模型（DCM; Friston, Harrison & Penny, 2003, NeuroImage）走的是另一条路：先写出一个生成模型，描述少数几个脑区的神经状态 $\mathbf z$ 如何在实验输入 $\mathbf u$ 的作用下演化，

$$\dot{\mathbf z}=\Big(A+\sum_j u_j B^{(j)}\Big)\mathbf z+C\mathbf u ,$$

再用血流动力学正向模型把 $\mathbf z$ 映射为可观测的 BOLD 信号，用贝叶斯方法估计耦合矩阵 $A$（固有连接）、$B^{(j)}$（输入对连接的调制）和 $C$（输入的作用点），并用模型证据比较不同的连接假设。DCM 显式处理了“神经活动 → 观测信号”的变换，但只能比较预先设定的少数候选模型、脑区数量有限，结论依赖生成模型的正确性，不是在全脑“发现”网络的工具。

限制：什么时候时间先后不等于因果

1. 测量噪声与降采样。Seth、Chorley 与 Barnett（2013, NeuroImage）在模拟中显示，GC 在原理上对血流动力学卷积不敏感，但在严重降采样或测量噪声过大时（正是 fMRI 的典型情形）会得出错误的方向。Smith 等（2011）的 fMRI 模拟中，基于滞后的方向推断表现也很差。代码示例给出一个反直觉的现象：只给“源”变量加测量噪声，就能产生高度显著的反向 GC。
2. 未观测的共同驱动。条件 GC 只能条件于测量到的变量；在全脑只取部分脑区、或只测部分基因时，遗漏的变量会制造有向假边。
3. 瞬时混合与非平稳。EEG/MEG 的容积传导使通道在同一时刻混合，可能被误读为定向作用；VAR 假设平稳和线性，状态切换会破坏这些假设，滑动窗口又带来有限样本波动（见 动态功能连接）。
4. 时间尺度。采样间隔长于真实作用的时间尺度时，作用表现为“同期相关”，方向信息丢失；经验取样症状网络区分时间网络与同期网络正是为此（见 个体动态网络）。

Seth、Barrett 与 Barnett（2015, Journal of Neuroscience）总结了 GC 在神经科学中的使用条件。总体原则是：有向边是“给定模型、变量集合与采样下的预测性优先关系”，解释为机制上的因果需要干预或结构证据；基因调控中的扰动数据在这一点上更有力（见 基因调控网络推断）。代码示例：有向边推断。