生物医学网络科学Biomedical Network Science
Brain Networks & ConnectomicsDynamic and multilayer brain networks

动态功能连接与多层脑网络

研究脑功能连接如何随时间变化、如何检验其统计显著性，以及如何把结构、功能与电生理网络放在同一框架中分析。

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动态功能连接时变功能连接滑动窗口小波相干相位同步共激活模式边时间序列隐马尔可夫模型连接状态状态数选择零模型多层网络多层模块度网络灵活性

脑连接组：结构与功能连接中的功能网络是“静态”的：把 6–15 分钟的扫描平均成一个相关矩阵。可是大脑在这段时间里会走神、犯困、回忆、计划，连接模式真的一成不变吗？动态功能连接（dynamic functional connectivity, dFC；也称时变功能连接，time-varying functional connectivity, TVFC）试图回答这个问题：在一次记录之内，脑区之间的统计依赖是否随时间变化，变化的形式是什么，它与认知、意识状态和疾病有什么关系。

这一问题的难点在于：“连接”本身是一个二阶统计量（协方差、相关、相干），需要一段数据才能估计；而越想看清快速变化，可用的数据就越少。几乎所有方法都在这对矛盾中做出不同的取舍。Preti、Bolton 与 Van De Ville（2017）的综述把现有方法按“是否需要窗口”“是否假设离散状态”“工作在信号还是连接层面”加以梳理；Lurie 等（2020）则汇总了这一领域尚未解决的争议。

本专题分为四部分：

  1. 方法：先看方法谱系与基本假设的总览，再分别介绍滑动窗口相关、时频分析与小波相干、相位同步与瞬时相位方法、共激活模式和边时间序列。
  2. 状态模型及其统计学：连接状态、隐马尔可夫模型、状态数的选择与稳定性，以及决定结论可信度的有限样本波动与窗口长度和平稳零模型检验。这是近十年争议最多的方向之一：很多看起来“动态”的波动，可能只是有限样本的统计噪声。
  3. 多层与多模态：多层网络、网络灵活性与动态社团指标、结构–功能耦合，以及毫秒尺度的EEG/MEG 网络与微状态。
  4. 可靠性与应用：动态指标的重测信度与疾病、发育与老化中的动态网络。

本专题大量使用脑连接组中的相关矩阵、Fisher zz 变换、阈值和模块概念，社团结构与社区发现中的模块度，以及同步与协同动力学中的相位与同步概念。所有方法都有可运行的模拟示例，见代码示例。

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01方法谱系与基本假设不同的 dFC 方法回答的是略有不同的问题。选择方法前，先问三件事：（1）在多长的时间尺度上看变化（毫秒、秒、几十秒）？（2）认为连接是连续漂移的，还是在少数离散状态之间切换？（3…02滑动窗口相关最直接的方法是滑动窗口（sliding window）：取长度为 的时间窗，在窗内计算两两相关，然后把窗口向后移动一步（步长 ），再算一次。对 个脑区、 个时间点，得到约 个相关矩…03时频分析与小波相干滑动窗口只用一个窗长，等于默认所有频率的连接都在同一时间尺度上变化。时频分析放开了这一限制：低频成分用长窗口、高频成分用短窗口，同时得到连接随时间和频率的变化。 连续小波变换 对信…04相位同步与瞬时相位方法窗口与小波方法都要在一段时间内估计二阶统计量。若信号是窄带的，可以用瞬时相位在单个时间点上定义同步，从而摆脱窗口。 希尔伯特相位与相位一致性 对带通滤波后的信号 ，用希尔伯特变换构…05共激活模式前面的方法都在“连接”（二阶统计量）的层面上工作。共激活模式（co-activation patterns, CAP）回到一阶的活动层面：静息态网络的相关图，可能主要由少数几个时间…06边时间序列边时间序列（edge time series）把相关系数“拆开”到每一个时间点上，是时间分辨率最高、也最直接的分解。 定义与恒等式 把每个脑区信号 标准化（用总体标准差）： 。定义…07连接状态Allen 等（2014, Cerebral Cortex）的研究奠定了常用范式：对 405 名健康被试的静息态 fMRI 先用独立成分分析得到功能网络节点，再计算滑动窗口相关（窗…08隐马尔可夫模型k-means 把每个窗口独立地归类，没有利用“相邻时间点往往处于同一状态”这一信息，也离不开窗口。隐马尔可夫模型（hidden Markov model, HMM）把状态序列本身…09状态数的选择与稳定性无论 k-means、HMM 还是 CAP，都要先确定状态数 。不同研究的 差别很大：Allen 等（2014）选 7 个，Damaraju 等（2014）选 5 个，Liu & …10有限样本波动与窗口长度动态分析的统计陷阱是这一领域最需要细读的内容。Hutchison 等（2013, NeuroImage）的综述标题就把三件事放在一起：promise, issues, and in…11平稳零模型检验要声称存在动态连接，需要检验：观测到的波动是否超过了一个平稳（stationary）零模型下的预期。常用的零模型： - 相位随机化替代数据（phase-randomized sur…12多层网络多层网络（multilayer network）把多种关系或多个时间点放在同一个数学对象里：每一层是一个网络，同一个节点在不同层之间由层间边相连（Kivelä 等, 2014 的综…13网络灵活性与动态社团指标时间多层模块度给出每个脑区在每一层的社团标签 。由此定义的指标描述“网络如何重组”。 灵活性（flexibility）：脑区 在相邻层之间改变社团归属的比例， 全脑灵活性是 的平均…14结构–功能耦合结构连接是“道路”，功能连接是“车流”，二者关系是网络神经科学的核心问题之一： - 整体水平：SC 与 FC 的边权在有直接结构连接的脑区对之间呈中等程度正相关，但 FC 中大量连…15EEG/MEG 网络与微状态fMRI 的时间分辨率是秒级，而神经振荡和同步发生在毫秒级。脑电（EEG）和脑磁（MEG）可以直接记录这些快速过程，因此是研究动态网络的另一条主线。振荡同步的一般理论见同步与协同动…16动态指标的重测信度一个指标要用于个体差异或临床研究，首先要在同一个人身上可重复。 组内相关系数（intraclass correlation coefficient, ICC）：在 名被试、每人 次…17疾病、发育与老化中的动态网络典型疾病中的发现 - 阿尔茨海默病：Greicius 等（2004, PNAS）报告患者默认模式网络的静息态功能连接降低，尤其涉及后扣带回与海马。结合枢纽与淀粉样蛋白沉积的重叠，形…18数学推导与算法本节推导滑动窗口相关的方差与窗口长度的关系，给出 Allen 等（2014）连接状态流程、相位随机化替代数据、HMM、多层模块度和 ICC 的要点。符号： 个脑区， 个时间点，窗长…19研究前沿与开放问题1. 时变功能连接有多少来自神经活动？ 采样变异、头动和觉醒波动能解释相当部分的窗口相关变化，剩余部分如何定量、用什么零模型界定，尚无共识。Lurie 等（2020, Networ…20生物医学应用动态与多模态网络分析最直接的临床愿景，是为神经调控提供靶点和时机。例如在闭环深部脑刺激、经颅磁刺激研究中，研究者希望根据实时的网络状态（如某个连接模式或振荡同步出现时）决定何时、在…21适用范围与常见误用1. 误区：滑动窗口相关在时间上起伏明显，说明连接在动态变化。→ 正解：有限窗口的采样变异本身就会产生起伏，必须与平稳零模型（相位随机化、AR 模型）比较。 2. 误区：窗口越短，…

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动态功能连接：大脑的连接在变，还是噪声在变？3 分 58 秒
文字稿

大家好，在静态脑网络里，我们把十分钟的扫描平均成了一个连接矩阵。可是这十分钟里，大脑会走神、会犯困、会回忆，连接真的一成不变吗？这一期我们来讨论动态功能连接，以及它背后的统计陷阱。

第一个问题，怎样测量随时间变化的功能连接。第二个问题，我们看到的波动，到底是大脑在变，还是噪声在变。第三个问题，结构网络和功能网络能不能放在一个框架里分析。

这里是几条模拟的脑区信号，我们取一个固定长度的时间窗。在窗内计算两两相关，得到一个连接矩阵。然后把窗口往后挪一步，再算一次，矩阵就随时间变化起来。把所有窗口的矩阵拿去做聚类，就得到几种反复出现的连接状态。2014年艾伦等人用这个方法，在四百多名被试中找到了7个连接状态。状态之间的转换，被认为反映了认知过程和觉醒水平的变化。由此还能计算每个状态的占时比例、停留时间和转移概率。

但这里有一个根本问题，窗口内的相关只是用少量样本做的估计。即使两个信号的真实相关一直不变，窗口相关也会随机起伏。窗长30个独立样本时，标准误大约是0.19，起伏可以达到正负0.38。而脑血氧信号自相关很强，有效样本还要更少，起伏也就更大。另外，窗口短于最低频成分的周期时，也会产生虚假的波动。这告诉我们，窗长的选择本质上是时间分辨率和估计可靠性之间的取舍。

所以要证明动态是真的，必须先构造一个平稳的零模型。常用的是相位随机化，它保留功率谱和静态相关，只打乱随时间的变化。如果真实数据的波动明显超过替代数据，才说明存在动态连接。头动和打瞌睡也会改变连接，它们必须作为混杂因素来控制。还要记住，聚类总会给出你指定数目的状态，哪怕数据完全平稳。

多层网络把每个时间窗当作一层，同一脑区在相邻层之间相连。由此可以计算脑区的灵活性，也就是它多频繁地更换所属模块。结构和功能也可以作为两层，研究结构连接能在多大程度上预测功能连接。脑电和脑磁的时间分辨率高，但要先处理容积传导造成的虚假耦合。脑电微状态是毫秒级的地形图类别，不要和磁共振的连接状态混为一谈。

在阿尔茨海默病中，研究报告了默认模式网络的功能连接降低。这和前面提到的枢纽与淀粉样蛋白沉积重叠，形成了枢纽易损的研究线索。但组水平的差异，并不意味着能诊断某一个具体的病人。很多网络指标的重测信度只是中等，动态指标往往更低。所以结论需要更长的扫描、更大的样本和独立数据的验证。如果将来想按实时网络状态决定何时刺激，单次短时估计的可靠性就是最大难关。

第一，滑动窗口加聚类，是动态连接最常用的分析范式。第二，任何动态结论都要和平稳零模型比较，并控制头动和觉醒。第三，多层网络让我们在一个框架里分析时间和多种模态。第四，信度和样本量决定了这些指标离临床应用还有多远。请打开动态连接演示，再到代码示例里亲手做一次相位随机化检验。

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CODE计算实现

11 个完整可运行的 Python 示例，每个都给出代码、输出图和解读；可在浏览器中直接运行，或下载 Jupyter Notebook · Python 脚本。

滑动窗口相关窗长的权衡与相位随机化零模型从窗口相关矩阵到“连接状态”（k-means）相位同步与主导特征向量（LEiDA 思路）共激活模式（CAP）：种子阈值选帧 + k-means边时间序列与高振幅共波动高斯隐马尔可夫模型（HMM）：前向–后向与 EM状态数的选择与分半稳定性多层模块度与网络灵活性小波相干：连接强度随时间和频率变化动态指标的重测信度（ICC）

Papers论文精读

经典脑网络与连接组网络基础理论Nature Reviews Neuroscience · 2009

复杂脑网络：结构与功能系统的图论分析

Complex brain networks: graph theoretical analysis of structural and functional systems
Bullmore E, Sporns O

系统梳理用图论分析脑结构与功能网络的流程与发现，总结小世界、枢纽、模块化等跨尺度、跨模态反复出现的特征。

相关专题：脑连接组：结构与功能连接 动态功能连接与多层脑网络 小世界与无标度网络模型

References核心文献

Hutchison 等 2013：Dynamic functional connectivity: promise, issues, and interpretations

  • 背景：2010 年前后，多项研究报告静息态功能连接随时间变化，但方法和解释差异很大。
  • 核心发现：该综述（NeuroImage，DOI: 10.1016/j.neuroimage.2013.05.079）梳理了动物电生理、人类 fMRI 中连接变化的证据，系统讨论了滑动窗口参数、统计检验、非神经来源（头动、生理噪声、觉醒水平）等问题。
  • 阅读提示：重点读“issues”部分，并把每个问题对应到平稳零模型检验中的方法。
  • 思考题：如果一个被试在扫描中逐渐入睡，滑动窗口分析会看到什么？你如何区分“连接动态”与“状态漂移”？
  • 精读：Hutchison 2013

Preti、Bolton & Van De Ville 2017：The dynamic functional connectome: State-of-the-art and perspectives

  • 背景：dFC 方法快速增多，需要一个按方法原理组织的全景图。
  • 核心内容：该综述（NeuroImage，DOI: 10.1016/j.neuroimage.2016.12.061）系统描述已有的 dFC 方法及其优缺点，讨论 dFC 与 EEG、人口学和行为数据的关联证据，以及初步的临床应用。
  • 阅读提示：与本专题的方法谱系对照阅读，关注每类方法在“信号层面还是连接层面”“是否需要窗口”上的区别。

Allen 等 2014：Tracking whole-brain connectivity dynamics in the resting state

  • 背景：需要一个能在大样本中识别全脑重复出现的连接模式的可操作流程。
  • 核心发现：该文（Cerebral Cortex，DOI: 10.1093/cercor/bhs352）结合组独立成分分析、锥形滑动窗口和 k-means 聚类，在 405 名被试中识别出 7 个反复出现的连接状态，其中一些状态与静态平均矩阵明显不同。
  • 阅读提示：留意作者如何选择窗长和聚类数、如何处理窗口内的估计噪声；思考哪些结论在后来的“零模型”批评下仍然成立。
  • 思考题：静态平均矩阵是否可能是一个“从未真实出现过”的连接模式？用占时比例的概念说明你的理由。

Vidaurre 等 2017：Brain network dynamics are hierarchically organized in time

  • 背景：大尺度网络是否有自己的有组织的时间动力学，而不仅是随机波动？
  • 核心发现：该文（PNAS，DOI: 10.1073/pnas.1705120114）用 HMM 分析静息态 fMRI，发现状态间转移非随机且呈层级组织，形成感觉运动相关与高级认知相关两组元状态；个体在各状态上的占时稳定、可遗传，并与认知特质相关。
  • 阅读提示：对照隐马尔可夫模型一节，思考转移矩阵的层级结构是如何从数据中得到的。

Liu & Duyn 2013：Time-varying functional network information extracted from brief instances of spontaneous brain activity

  • 核心发现：该文（PNAS，DOI: 10.1073/pnas.1216856110）显示，种子相关图可由少数关键时间点的活动重现；对这些时间点聚类得到的共激活模式彼此不同，也不同于传统功能网络。
  • 阅读提示：对照共激活模式，注意作者如何用平稳替代数据作对照。

Faskowitz 等 2020 与 Zamani Esfahlani 等 2020：边时间序列

Mucha 等 2010 与 Bassett 等 2011：多层模块度与网络灵活性

  • 核心发现：Mucha 等（Science，DOI: 10.1126/science.1184819）把模块度推广到时间依赖、多尺度和多重网络；Bassett 等（PNAS，DOI: 10.1073/pnas.1018985108）用它追踪运动学习中脑网络的重组，发现灵活性预测后续学习。
  • 阅读提示：注意 γ\gamma、ω\omega 的选择方式和零模型的设计（另见 Bassett 等, 2013, Chaos，DOI: 10.1063/1.4790830）。

Lurie 等 2020：Questions and controversies in the study of time-varying functional connectivity in resting fMRI

  • 背景：动态连接研究快速增长，但“它到底测到了什么”仍无共识。
  • 核心发现：该文（Network Neuroscience，DOI: 10.1162/netn_a_00116）由多位研究者合写，逐一讨论时变连接的定义、统计检验、非神经来源及与认知行为的关系，明确列出已知、未知和存在分歧的问题。
  • 阅读提示：适合在开展动态连接研究前作为“清单”使用。
  • 思考题：文中提出的问题中，哪一个你认为最有希望通过更好的实验设计（而非更好的算法）解决？

其他引用文献（按主题）

Data & tools相关数据与软件

数据集Human Connectome Project（HCP）健康成人高质量多模态 MRI 与行为数据，连接组研究的基准数据。软件/工具包Nilearn用于神经影像统计分析与机器学习的 Python 库。

Further延伸资源

类型 资源 说明
视频 动态功能连接的原理（B 站） 中文，10 分钟，滑动窗口思路入门
视频 静息态 EEG 微状态简介和实操（B 站） 中文，22 分钟，微状态概念与软件操作
视频 ISMRM MR Academy – Dynamic Functional Connectivity Methods（需境外网络） 英文，约 26 分钟，系统讲解 dFC 方法与注意事项
综述 Hutchison 等 2013，doi.org/10.1016/j.neuroimage.2013.05.079 动态功能连接方法与争议的标准综述
综述 Preti 等 2017，doi.org/10.1016/j.neuroimage.2016.12.061 dFC 方法全景与展望
综述 Lurie 等 2020，doi.org/10.1162/netn_a_00116 时变功能连接的问题与争议（开放获取）
原始研究 Allen 等 2014，doi.org/10.1093/cercor/bhs352 滑动窗口 + k-means 连接状态的原始文献
综述 Kivelä 等 2014，doi.org/10.1093/comnet/cnu016 多层网络的统一形式化
综述 Suárez 等 2020，doi.org/10.1016/j.tics.2020.01.008 结构–功能耦合的统计、通信与生物物理三类模型
综述 Michel & Koenig 2018，doi.org/10.1016/j.neuroimage.2017.11.062 EEG 微状态方法与临床应用
教材 Barabási, Network Science, Ch. 9 Communities，networksciencebook.com/chapter/9 模块度及其局限，是多层模块度的基础
教材 Fornito, Zalesky & Bullmore, Fundamentals of Brain Network Analysis（Academic Press, 2016） 脑网络构建、模块与统计推断的系统教材
工具 pycrostates 基于 MNE 的 Python 微状态分析包，笔记本电脑即可运行
工具 osl-dynamics 用 HMM 等模型分析 fMRI/MEG 动态网络的 Python 包
工具 MNE-Connectivity EEG/MEG 的相干、PLI、wPLI、包络相关等连接估计

Open questions开放问题

  1. 你打算用滑动窗口分析某种疾病患者的静息态 fMRI，并比较患者与对照在某一连接状态上的停留时间。请列出至少三种可能导致“假阳性组间差异”的非神经因素，并为每一种设计一个控制或检验方法。
  2. 如果你的研究对象可以同时获得 MRI（结构与功能）和 EEG 数据，你会如何设计一个多层网络分析来回答一个具体的生物医学问题？说明每一层的节点和边是什么、层间如何连接、你期望看到什么结果。
  3. 同一份数据用 k-means 连接状态与 HMM 得到的状态数和停留时间不同。你如何判断哪一个更可信？请设计一个包含模拟数据、替代数据和重测数据的比较方案。
  4. 网络灵活性在患者组更高。请写出至少两种与“大脑更灵活”无关的解释，并说明如何用参数扫描或零模型排除它们。
  5. 一个动态指标的组间效应显著，但重测 ICC 只有 0.3。它还能用于个体层面的诊断或预测吗？需要多长的扫描或多少次测量才可能改善？