生物医学网络科学Biomedical Network Science
Network FoundationsComplex systems and graph representations

复杂系统与网络的数学表示

把由大量相互作用组分构成的生物医学系统抽象为图，并用邻接矩阵、关联矩阵、拉普拉斯矩阵和边列表等数学对象表示与计算。

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复杂系统网络科学图论邻接矩阵关联矩阵拉普拉斯矩阵二分网络多层网络超图网络数据格式生物网络网络医学

细胞里的上万种蛋白质、大脑里的数百个脑区、一位抑郁症患者身上相互牵连的十几个症状——这些系统的共同点是：单看每个组分都说不清系统的行为，组分之间的相互作用才是关键。网络（network）就是描述相互作用的语言。

本专题处理网络科学最基础的问题，可分为四组：

  • 复杂系统与网络科学：什么是复杂系统，网络科学从哪里来、为什么在 20 世纪末到 21 世纪初兴起，技术、信息、社会、生物网络之间有何异同；
  • 图的种类：有向、加权、符号、二分与多部网络，以及超出“一对节点一条边”的多层网络、时间网络与超图；
  • 数学与计算表示：邻接矩阵、关联矩阵、度矩阵与拉普拉斯矩阵，边列表、邻接表与稀疏矩阵，GraphML、GML 等文件格式，以及从七桥问题出发的几条图论基本定理和可手算的算例；
  • 生物医学网络：分子、细胞、脑、症状、疾病与药物网络中节点与边分别是什么、来自什么数据、边具有什么性质，以及“网络思维”为何能帮助理解多基因复杂疾病。

本专题只负责“把系统写成图”这一步。在此基础上，网络结构指标与随机图定义度分布、路径、聚集系数等结构指标，度相关性与网络结构的高阶统计讨论节点之间“谁和谁相连”的统计规律，小世界与无标度网络模型和社团结构与社区发现讨论真实网络的统计规律与组织方式，网络构建与统计验证则专门讨论从原始测量到网络的构建选择与检验。

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01复杂系统与涌现复杂系统（complex system）：由大量相互作用的组分构成、其整体行为无法由单个组分的性质简单相加得到的系统。整体层面出现而单个组分不具备的性质称为涌现（emergence…02网络科学简史年代 事件 意义 --- --- --- 1735–1736 Euler 解决哥尼斯堡七桥问题（论文 1741 年刊出） 图论诞生：把地理问题抽象为点和线 1873 Hierhol…03网络的类别：技术、信息、社会与生物网络Newman 在《Networks》第一部分按研究对象把真实网络分为四大类。这一划分不是数学上的分类（同一类中可以有有向、无向、加权等不同的图），而是按“节点和边是什么、数据怎样获…04图的定义与基本类型图（graph） ：由节点集合 （vertices/nodes，共 个）和边集合 （edges/links，共 条）组成，每条边连接一对节点。“网络”通常指真实系统，“图”指它的数…05二分网络与多部网络二分图（bipartite graph, bigraph）：节点可以分成两个不相交的集合 和 ，每条边都连接一个 中的节点与一个 中的节点，同类节点之间没有边。节点分成三类及以上、…06多层网络、时间网络与超图“一对节点、一条边、一张图”的表示在三种情形下不够用：同一组节点之间有多种关系，关系随时间变化，或相互作用发生在多于两个节点之间。 多层网络 多层网络（multilayer net…07邻接矩阵计算机里最常用的表示是邻接矩阵（adjacency matrix） ，一个 的矩阵： 加权图中 取边权 ；有向图中本站约定 表示存在 的边（行是起点，列是终点），这也是 Netwo…08关联矩阵、度矩阵与拉普拉斯矩阵邻接矩阵描述“节点–节点”关系。另外几个矩阵在网络动力学、谱方法和社团发现中同样基础。 关联矩阵 关联矩阵（incidence matrix）： 矩阵，行是节点、列是边。无定向关联…09边列表与稀疏性另一种表示是边列表（edge list）：每行写一条边，如 a b、a c。STRING、BioGRID 等数据库下载的数据通常就是边列表（附带置信度等列）。第三种常用表示是邻接表…10网络数据格式与数据来源把网络交给软件、与他人共享或存档，需要约定文件格式。格式的选择决定了哪些信息（方向、权重、节点属性、多种边类型）能被保存下来。 常见文件格式 格式 结构 能保存的信息 常见用途 -…11图论基本定理与手算算例图论的许多基本定理都可以用“数边的端点”或“分块矩阵”这样的初等论证证明，它们也是检查数据和代码是否正确的“守恒律”。下面列出最常用的几条，并配上可以手算的例子。本页只涉及“表示”…12生物医学中的网络类型下表按“节点是什么、边是什么、数据从哪里来、边具有什么性质”整理生物医学研究中常见的网络。“边的性质”一列最重要：它决定了哪些指标有意义、哪些解释站得住。 类别 节点 边 典型数据…13网络思维与网络医学经典的单基因病（如囊性纤维化、亨廷顿病）可以追溯到单个基因的突变。但大多数常见病——糖尿病、冠心病、精神疾病、多数肿瘤——涉及大量基因，每个基因的效应都很小。网络视角提供了一种解释…14数学推导与算法握手定理：度之和等于两倍边数 无向简单图中， ，于是 每条无向边 在矩阵中出现两次（ ），所以右端恰为 。一个直接推论是：奇数度节点的个数必为偶数（偶数个奇数相加才能得到偶数 ）。…15研究前沿与开放问题- 相互作用组的不完整性与研究偏倚。当前的人类相互作用组只覆盖了真实相互作用的一部分，且被研究得多的基因测到的相互作用也多。网络分析的结论在多大程度上反映生物学本身、多大程度上反映…16生物医学应用脑连接组。 2005 年 Sporns、Tononi 和 Kötter 提出“人类连接组”（human connectome）的概念，主张系统绘制人脑的完整连接图。此后，美国国立卫…17适用范围与常见误用1. 误区：网络就是一张好看的图，画出来就算做了网络分析。→ 正解：可视化只是起点，节点位置和边的长短在大多数布局算法中没有含义。网络分析的核心是用定量指标（度分布、路径、聚类、社…

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用网络的眼光看生命系统4 分 8 秒
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大家好，欢迎来到生物医学网络科学的世界。在这本手册里，我们会一起从基础概念走到前沿应用。这一期我们先回答一个问题，为什么要用网络的眼光看生命系统？

先看几个例子，细胞里有上万种蛋白质，它们彼此结合、相互调控。大脑里有数百个脑区，通过纤维束和同步活动连在一起。一位抑郁症患者的失眠、乏力和情绪低落，也会相互牵连、相互加重。

这些系统有一个共同点，单看每个组分，说不清整体的行为。一个神经元只会放电，几百亿个神经元连在一起，才有了记忆和意识。所以关键在于组分之间的相互作用，而网络正是描述相互作用的语言。

网络的数学，可以追溯到1736年欧拉解决的哥尼斯堡七桥问题。1959年前后，Erdős 和 Rényi 建立了随机图理论，这是第一个网络模型。1998年和1999年，小世界模型和无标度模型相继提出，网络科学由此兴起。此后蛋白网络、脑网络的数据大量出现，网络生物学和网络医学随之发展。

怎样把一个系统变成网络呢？我们把组分画成节点，把相互作用画成边。比如四个蛋白，有四对相互结合，就得到左边这张小图。计算机里，我们用右边的邻接矩阵来存它，有边记作1，没边记作0。大家注意，无向网络的邻接矩阵是对称的，因为结合是相互的。每一行加起来，就是这个节点的度，也就是它有多少个邻居。所有节点的度加起来，正好等于边数的两倍，因为每条边被数了两次。真实网络往往非常稀疏，矩阵里绝大多数位置都是0。

在这本手册里，我们会遇到四类网络，第一类是分子网络。第二类是脑网络，节点是脑区，边是纤维连接或者信号的相关。第三类是症状网络，节点是症状，边是症状之间的统计关联。第四类是药物、靶点和疾病组成的网络，用来寻找新的治疗线索。

为什么一个基因一种病的思路不够用？大多数常见病涉及许多基因。研究者把疾病和致病基因连成网络，再投影到疾病这一侧。两种疾病如果共享致病基因，就在它们之间连一条边。结果发现，致病基因在网络中并不是随机散布，而是聚成一个个模块。由此可以推出，已知致病基因的邻居，更可能也是致病基因。这就是网络医学的出发点，把疾病看作网络局部的扰动。

要提醒大家，同一个系统可以画成很多张不同的网络。节点选基因还是蛋白，边用实验证据还是相关系数，结果都会变。阈值和权重的选择，也会改变后面算出的每一个指标。

这是整本手册的知识地图，先是基础理论，从拓扑指标讲到动力学和控制。计算方法部分介绍分析流程，带大家动手实践。应用部分覆盖脑网络、症状网络、分子网络和网络医学。每个专题都配有讲解视频、图文讲义、交互演示和代码示例。最好的学习方式，是用公开数据亲手构建一个网络并分析它。建议从今天起，就带着我想分析什么数据这个问题来学。

接下来请打开邻接矩阵的演示，自己加几条边，看看矩阵怎么变。然后打开 Python 代码示例，亲手解一遍哥尼斯堡七桥问题。下一期，我们来看描述网络结构的基本指标。

INTERACTIVE交互可视化

CODE计算实现

11 个完整可运行的 Python 示例，每个都给出代码、输出图和解读；可在浏览器中直接运行，或下载 Jupyter Notebook · Python 脚本。

哥尼斯堡七桥问题与欧拉路径从边列表构造邻接矩阵有向网络的入度与出度二分网络的投影——药物–靶点到药物–药物邻接矩阵的乘方——游走、共同邻居与三角形关联矩阵、度矩阵与拉普拉斯矩阵稀疏存储——边列表、CSR 与稠密矩阵的内存比较
边列表文件内容:
TP53 MDM2 0.999
TP53 CHEK2 0.98

GraphML 文件前 6 行:
<?xml version='1.0' encoding='utf-8'?>
<graphml xmlns="http://graphml.graphdrawing.org/xmlns" xmlns:xsi="http://www.w3.org/2001/XMLSchema-instance" xsi:schemaLocation="http://graphml.graphdrawing.org/xmlns http://graphml.graphdrawing.org/xmlns/1.0/graphml.xsd">
  <key id="d1" for="edge" attr.name="score" attr.type="double" />
  <key id="d0" for="node" attr.name="kind" attr.type="string" />
网络文件格式——边列表、GML 与 GraphML 的读写差异符号网络与结构平衡多层网络的超邻接矩阵与超图的表示用欧拉路径做 de Bruijn 图序列组装，并核对几条图论基本定理

Papers论文精读

References核心文献

Strogatz 2001：Exploring complex networks

  • 出处：Nature 410: 268–276。DOI：10.1038/35065725
  • 背景：小世界和无标度模型刚提出两三年，网络研究在物理、生物、社会科学中同时升温，需要一篇面向各领域读者的导论。
  • 核心观点：网络研究的难点来自“结构复杂性、网络演化、连接多样性、动力学复杂性、节点多样性”以及它们的相互作用；文章梳理了规则网络、随机网络、小世界和无标度网络，并讨论网络上的同步等动力学问题。
  • 阅读提示：先读引言中关于“复杂性的几种来源”的论述，它几乎概括了网络科学的主要问题；动力学部分可与网络上的传播与免疫、同步与协同动力学对照阅读。
  • 思考题：作者列出的几种复杂性，在你熟悉的一个生物网络（例如脑网络或基因调控网络）中分别体现在哪里？

Newman 2003：The structure and function of complex networks

  • 出处：SIAM Review 45: 167–256。DOI：10.1137/S003614450342480。论文精读：Newman 2003
  • 背景：网络研究在多个学科分头展开，术语与方法各不相同。
  • 核心观点：按技术、信息、社会、生物四类整理真实网络的数据与统计性质，统一介绍度分布、聚集、度相关、社团等概念与随机图、小世界、优先连接等模型，以及网络上的过程。
  • 阅读提示：第 2 节对四类网络的数据来源与局限的讨论，与本专题网络的类别直接对应。
  • 思考题：文中的四类网络里，哪一类的数据最容易受到采样偏倚的影响？生物网络属于哪种情况？

Barabási & Oltvai 2004：Network biology: understanding the cell’s functional organization

  • 出处：Nature Reviews Genetics 5: 101–113。DOI：10.1038/nrg1272
  • 背景：高通量技术产生了大量分子相互作用数据，生物学家需要一套语言来描述细胞层面的网络结构。
  • 核心观点：系统介绍度、路径、聚集系数、度分布、模块、基序等概念，并以代谢网络、PPI 网络、调控网络为例，提出细胞网络具有“基序 → 模块 → 大规模网络”的层次结构。
  • 阅读提示：文中的方框（Box）对图论概念有清晰的图示，可作为网络基础概念的参考卡片；一些关于“无标度普遍性”的论断在后来受到质疑（见小世界与无标度网络模型）。
  • 思考题：文章认为网络的拓扑特征与生物功能相关。请举一个你能想到的例子，并说明需要什么数据来检验它。

Barabási, Gulbahce & Loscalzo 2011：Network medicine: a network-based approach to human disease

  • 出处：Nature Reviews Genetics 12: 56–68。DOI：10.1038/nrg2918。论文精读：Barabási 2011
  • 背景：全基因组关联研究发现了大量疾病相关位点，但单个位点效应小，难以解释疾病机制。
  • 核心观点：提出网络医学的基本假设——疾病基因在相互作用组中形成局部模块，疾病模块之间的重叠解释共病，网络位置可用于疾病基因发现、药物靶点和生物标志物研究。
  • 阅读提示：重点看“疾病模块”的几个假设以及作者讨论的数据不完整问题；这些内容在生物分子网络与拓扑特征和疾病模块、网络邻近度与药物重定位中还会深入展开。
  • 思考题：如果相互作用组只测到了真实相互作用的一部分，疾病模块分析的结论会受到怎样的影响？

Kivelä 等 2014：Multilayer networks

  • 出处：Journal of Complex Networks 2: 203–271。DOI：10.1093/comnet/cnu016
  • 背景：多重网络、相互依存网络、时间网络等概念在不同文献中各自命名，缺少统一的数学框架。
  • 核心观点：提出一般的多层网络定义（节点–层、层的“方面”），用张量与超邻接矩阵统一表示，并比较了把多层结构化约为单层网络的多种方式及其信息损失。
  • 阅读提示：先读定义部分与术语对照表，再看“化约为单层网络”的讨论，可与本专题多层网络、时间网络与超图对照。
  • 思考题：你的数据中如果有两种关系（如结构连接与功能连接），把它们放在一个多层网络里比分别分析多得到什么？

Battiston 等 2020：Networks beyond pairwise interactions: structure and dynamics

  • 出处：Physics Reports 874: 1–92。DOI：10.1016/j.physrep.2020.05.004
  • 背景：许多系统中的相互作用发生在三个及以上组分之间，成对网络无法完整描述。
  • 核心观点：系统比较超图、单纯复形等高阶表示，整理高阶结构的度量、模型与其上的扩散、同步、传播动力学，并讨论高阶相互作用何时改变动力学的定性行为。
  • 阅读提示：先读高阶表示的比较部分，再按兴趣选读动力学章节；生物学例子散见于各节。
  • 思考题：在你熟悉的生物系统中，哪种“相互作用”本质上是多体的？现有数据能否把它与多个成对相互作用区分开？

其他引用文献

  • White JG, Southgate E, Thomson JN, Brenner S (1986). The structure of the nervous system of the nematode Caenorhabditis elegans. Phil Trans R Soc Lond B 314: 1–340. DOI：10.1098/rstb.1986.0056
  • Cartwright D, Harary F (1956). Structural balance: a generalization of Heider’s theory. Psychological Review 63: 277–293. DOI：10.1037/h0046049
  • Shannon P 等 (2003). Cytoscape: a software environment for integrated models of biomolecular interaction networks. Genome Research 13: 2498–2504. DOI：10.1101/gr.1239303
  • Sporns O, Tononi G, Kötter R (2005). The human connectome: a structural description of the human brain. PLoS Computational Biology 1: e42. DOI：10.1371/journal.pcbi.0010042
  • Goh K-I 等 (2007). The human disease network. PNAS. DOI：10.1073/pnas.0701361104。论文精读：Goh 2007
  • Azevedo FAC 等 (2009). Equal numbers of neuronal and nonneuronal cells make the human brain an isometrically scaled-up primate brain. J Comp Neurol 513: 532–541. DOI：10.1002/cne.21974
  • Klamt S, Haus U-U, Theis F (2009). Hypergraphs and cellular networks. PLoS Computational Biology 5: e1000385. DOI：10.1371/journal.pcbi.1000385
  • Holme P, Saramäki J (2012). Temporal networks. Physics Reports 519: 97–125. DOI：10.1016/j.physrep.2012.03.001
  • Raj A, Kuceyeski A, Weiner M (2012). A network diffusion model of disease progression in dementia. Neuron 73: 1204–1215. DOI：10.1016/j.neuron.2011.12.040
  • Boccaletti S 等 (2014). The structure and dynamics of multilayer networks. Physics Reports 544: 1–122. DOI：10.1016/j.physrep.2014.07.001
  • Ziemann M, Eren Y, El-Osta A (2016). Gene name errors are widespread in the scientific literature. Genome Biology 17: 177. DOI：10.1186/s13059-016-1044-7
  • Cowen L, Ideker T, Raphael BJ, Sharan R (2017). Network propagation: a universal amplifier of genetic associations. Nature Reviews Genetics 18: 551–562. DOI：10.1038/nrg.2017.38
  • Luck K 等 (2020). A reference map of the human binary protein interactome. Nature 580: 402–408. DOI：10.1038/s41586-020-2188-x

Data & tools相关数据与软件

软件/工具包NetworkXPython 中最常用的通用网络创建、分析与可视化库。

Further延伸资源

类型 资源 说明
教材 Barabási《Network Science》Ch. 1 Introduction（networksciencebook.com/chapter/1） 免费在线教材（CC BY-NC-SA 2.0）。网络科学兴起的两股力量、学科特征与影响，与本专题“复杂系统”“简史”对应
教材 Barabási《Network Science》Ch. 2 Graph Theory（networksciencebook.com/chapter/2） 七桥问题、邻接矩阵、稀疏性、加权与二分网络、路径与连通性；表 2.1 的十个参考网络。注意其有向邻接矩阵约定为 Aij=1A_{ij}=1 表示 j→ij\to i
教材 Newman《Networks》（第 2 版，Oxford University Press，2018）第一部分与第 6 章 第一部分按技术、信息、社会、生物网络介绍真实网络的数据；第 6 章是网络的数学表示（邻接矩阵、超图、二分与多层网络、拉普拉斯矩阵）
教材 Menczer、Fortunato 与 Davis《A First Course in Network Science》（Cambridge University Press，2020）第 1 章 面向入门者的网络基本元素：节点与边、度与密度、子网络、有向与加权网络、邻接矩阵与邻接表等表示，配 NetworkX 教程笔记本（配套仓库）
公开课 Stanford CS224W（主页） 英文公开课，偏图机器学习；开篇介绍图的表示，视频在 YouTube（需境外网络）
软件 NetworkX 入门教程（networkx.org）与读写文档（Reading and writing graphs） 本站代码示例使用的 Python 库；读写文档列出边列表、GML、GraphML 等格式的接口
软件 Cytoscape（cytoscape.org） 生物网络可视化与分析的标准工具，支持 SIF、GraphML、PSI-MI 等格式
格式 GraphML 规范（graphml.graphdrawing.org） XML 网络格式的官方说明与示例
数据库 STRING（string-db.org） 蛋白质相互作用数据库，可在网页上输入几个基因名直接看到网络
数据 Human Connectome Project（humanconnectome.org） 脑网络研究常用的公开数据来源，数据需注册并签署使用协议
数据 Netzschleuder（networks.skewed.de）、SNAP（snap.stanford.edu/data） 跨领域的公开网络数据集合，含多个生物网络，适合方法测试
综述 Vidal, Cusick & Barabási 2011, “Interactome networks and human disease”, Cell（DOI） 从实验技术到疾病应用，介绍相互作用组网络的全貌

Open questions开放问题

  1. 用一句话描述你目前（或将来想做）的研究对象。如果把它画成网络，节点和边分别是什么？边是物理连接、调控关系，还是统计关联？它是有向的、加权的、带符号的吗？这一选择会给结论带来哪些限制？
  2. “还原论”与“网络思维”在你的研究领域中是相互竞争还是相互补充？请举一个具体的例子说明，只研究单个分子（或单个脑区、单个症状）会遗漏什么。
  3. 你的数据中是否存在天然的二分、多层或多体结构（如患者–诊断、多模态影像、蛋白复合物）？如果为了使用现成工具而把它投影或聚合成单层网络，哪些结论可能因此改变？
  4. 选一个你常用的网络数据库，写下得到“那张网络”所需的全部信息（版本、物种、证据类型、阈值、ID 映射、是否去除自环与重边）。另一位研究者仅凭你论文的方法部分能否重建同一张网络？