人类疾病网络
The human disease network
Goh K-I, Cusick ME, Valle D, Childs B, Vidal M, Barabási A-L · PNAS 2007 · DOI: 10.1073/pnas.0701361104
一句话
用 OMIM 疾病–基因关联构建疾病网络，发现疾病共享遗传根源、按类别聚集，多数遗传病基因位于网络外围。
一句话看懂
把所有已知的“疾病–致病基因”关联画成一张二分网络，再投影成“疾病–疾病”网络，可以看到大多数疾病通过共享基因彼此相连、并按疾病类别聚集；同时，与直觉相反，大多数遗传病基因并不是相互作用网络中的枢纽，而位于功能外围。
研究背景与问题
几十年的遗传学研究积累了大量“疾病–基因”关联，但多数研究一次只关注一种疾病。一些现象提示疾病之间存在深层联系：同一疾病可由多个基因的突变引起（如 Zellweger 综合征涉及至少 11 个与过氧化物酶体生成有关的基因），同一基因的不同突变也可导致临床上不同的疾病（如 TP53 与 11 种可区分的癌症相关疾病有关）。
作者的问题是：能否把所有已知疾病和疾病基因放进同一个网络框架，从整体上考察疾病之间的关系？疾病基因在细胞网络中处于什么位置——是否像酵母的必需基因那样倾向于是枢纽？
核心思想与方法
疾病组（diseasome）：一个二分网络，一类节点是疾病，另一类是疾病基因；若某基因的突变与某疾病有关，则二者相连。
人类疾病网络（human disease network, HDN）：二分网络向疾病一侧的投影，两种疾病共享至少一个致病基因即相连，边权为共享基因数。
疾病基因网络（disease gene network, DGN）：向基因一侧的投影，两个基因与同一疾病相关即相连。
数据来自 OMIM（截至 2005 年 12 月）：1284 种疾病、1777 个疾病基因；作者把每种疾病人工归入按受累生理系统划分的 22 个类别。
为判断网络结构是否偏离随机，作者在保持每个疾病和每个基因连接数不变的前提下随机打乱二分网络的连边，构造零模型。随后把疾病基因网络与人类蛋白质相互作用网络、组织表达谱和 GO 注释叠加，检验“疾病模块”假设。最后，以小鼠同源基因敲除致死作为人类“必需基因”的替代指标（共 1267 个），把疾病基因分为“必需的”和“非必需的”两类分别分析。
主要发现
- 疾病普遍共享遗传根源：1284 种疾病中 867 种至少与一种其他疾病相连，516 种构成巨连通分支。结肠癌（与 50 种疾病相连）、乳腺癌（30 种）等是疾病网络的枢纽。
- 按疾病类别聚集：随机化网络的巨分支平均为 643±16，显著大于实际的 516；同一类别疾病之间有 812 条边，约为随机预期（107±10）的 8 倍。癌症和神经系统疾病连接最多，代谢类疾病更多地落在小分支中。
- 疾病模块的证据：与同一疾病相关的基因，其蛋白产物之间的物理相互作用数为随机预期的约 10 倍（290 条）；68% 的疾病表现出近乎完全的组织同质性（随机预期为 51%）；共表达相关和 GO 注释相似性也显著高于随机。
- 必需基因与疾病基因的分化：初看之下疾病蛋白的平均相互作用数比非疾病蛋白高 32%；但 398 个疾病基因同时是必需基因（占疾病基因的 22%），剔除它们之后，其余 78% 的非必需疾病基因完全没有编码枢纽的倾向。必需基因倾向于编码枢纽、在多数组织中表达、与全基因组表达高度同步；非必需疾病基因则表达组织特异、与其他基因的表达不同步，位于功能外围。
- 选择作用的解释与预测：严重破坏网络中心的种系突变可能在胚胎期致死而无法在人群中保留，因此遗传病突变集中在外围。由此预测体细胞突变驱动的疾病不应偏向外围——作者用癌症基因验证：它们更可能编码枢纽、与其他基因共表达更强、在管家基因中更多见。
怎样读这篇论文
先看图 1（二分网络与两种投影的构造示意），务必弄懂投影的含义；然后看图 2a 的疾病网络全图，体会按类别聚集；图 3 的四个小图分别对应蛋白相互作用、组织同质性和共表达三类“模块”证据；全文最有意思的是图 4，建议对照 4a 与 4d 理解“剔除必需基因后相关消失”这一关键论证。补充材料中的疾病分类细节可以跳过。
局限与后续工作
- 数据偏倚：OMIM 最初以单基因病为主，近年才收录复杂疾病的易感基因，作者也承认疾病基因记录远不完整；疾病分类依赖人工判断。
- 投影丢失信息：二分网络投影会产生大量团（clique），边权只反映共享基因数，不能区分共享基因的机制。
- 相互作用组不完整：疾病模块分析依赖当时的 PPI 数据。Menche 等（2015）专门处理了“相互作用组不完整”条件下疾病模块能否被观测的问题，并用网络分离度刻画疾病关系。
- 其他“疾病网络”：后续研究从代谢反应、症状相似性、电子病历共病等不同角度构建疾病网络，与基因层面的疾病网络互相补充。
- 影响：本文与 Barabási、Gulbahce 与 Loscalzo（2011）的综述一起奠定了“网络医学”的基本框架。
关联知识
- 人类疾病网络与疾病模块系统介绍了本文的构建方法与发现，并与 Jeong 等（2001）的致死性–中心性规则对照。
- 疾病模块、网络邻近度与药物重定位中的疾病模块、网络分离度和药物–靶点–疾病网络都以本文为起点；复杂系统与网络的数学表示专题的生物医学应用把本文作为“网络医学”的入门例子。
- 二分网络与投影是图的定义与基本类型中网络表示的延伸，处理“药物–靶点”“患者–诊断”等数据时会反复用到。
延伸思考
- “枢纽更可能是必需的”与“疾病基因不倾向于是枢纽”看似矛盾。请用本文的选择作用论证解释二者如何同时成立。
- 投影后的疾病网络中，结肠癌是最大的枢纽之一。这在多大程度上反映生物学，又在多大程度上反映“癌症被研究得最多、亚型被分得最细”？
- 如果你有一份医院的电子病历数据，可以构建“基于共病的疾病网络”。它与本文基于共享基因的疾病网络应当有哪些一致之处、哪些差异？