多组学网络整合

同一批样本或同一种疾病往往有多种组学数据：基因组变异、转录组、蛋白质组、磷酸化蛋白质组、代谢组、表观组。每种数据只看到系统的一个侧面，且噪声与偏倚各不相同。网络为整合提供了两条思路：把各种数据投射到同一张参考分子网络上，或者为每种数据构建网络后再融合（综述见 Hasin, Seldin & Lusis, 2017, Genome Biology；Mitra 等, 2013, Nature Reviews Genetics）。

策略一：以参考网络为骨架

• 活性模块：给 PPI 网络中的每个节点打上组学分数（如差异表达的 $z$ 值），寻找总分显著高的连通子网。Ideker 等（2002, Bioinformatics）的 jActiveModules 是早期代表，用模拟退火搜索高分子网，并与随机打分比较。
• 网络传播：把多组学证据作为“热量”放在节点上，沿网络扩散，使相邻节点相互增强。Leiserson 等（2015, Nature Genetics）的 HotNet2 在泛癌数据中用热扩散寻找突变显著富集的子网络，识别出由许多各自罕见的体细胞突变组成的通路与复合物——单个基因层面的检验很难发现它们。扩散方法与带重启的随机游走等价形式及其度偏倚，见网络医学中的扩散方法。
• 奖励收集 Steiner 树/森林：给有组学证据的节点“奖励”$p_v$，给每条边“代价”$c_e$（通常与边的置信度成反比），求一棵（或若干棵）树 $T$ 使 $$\sum_{e\in T}c_e+\lambda\sum_{v\notin T}p_v$$ 最小，即在“覆盖更多有证据的节点”与“少用低置信度的边”之间折中。被选入、但本身没有组学证据的“Steiner 节点”是候选的隐藏调控者。Tuncbag 等（2016, PLoS Computational Biology）的 Omics Integrator 把这一方法用于整合磷酸化蛋白质组、转录组与表观组数据。

策略二：多层与异质网络

把不同类型的边放在不同的层中：转录调控层（有向）、PPI 层（无向）、代谢层、遗传相互作用层，层间用“同一基因/蛋白”相连。复合基序（Yeger-Lotem 等, 2004）和多层随机游走都在这样的结构上定义。把药物、疾病、表型等实体加进来就得到异质网络与知识图谱，见异质网络、知识图谱与图机器学习；多层网络的一般理论见动态功能连接与多层脑网络。

策略三：样本相似性网络的融合

当目标是对患者分型时，可以为每种组学数据构建一个“患者–患者相似性网络”，再把它们融合。Wang 等（2014, Nature Methods）的相似性网络融合（SNF）对每种数据类型 $v$ 构建两个矩阵：全局的归一化相似度 $P^{(v)}$ 与只保留 $K$ 近邻的局部相似度 $S^{(v)}$，然后迭代

$$P^{(v)}\leftarrow S^{(v)}\Big(\frac{1}{V-1}\sum_{u\ne v}P^{(u)}\Big)S^{(v)\top},$$

即每种数据的相似结构在“其他数据”的指导下沿自身的近邻图扩散。在多种数据中都得到支持的相似关系被加强，只在一种数据中出现的弱相似被削弱；收敛后取平均，再用谱聚类分型。代码示例中，表达数据只能区分亚型 1，甲基化数据只能区分亚型 3，融合后三个亚型都能被分出（见 SNF 整合两类组学数据）。