生物分子网络的类型与数据来源

蛋白质相互作用网络（PPI）

蛋白质相互作用网络（protein–protein interaction network, PPI）：节点是蛋白质，无向边表示两个蛋白之间存在物理相互作用。细胞内全部蛋白相互作用的集合称为互作组（interactome）。

主要的高通量实验来源有两类，它们测到的“边”含义不同：

方法	原理	边的含义	典型偏倚
酵母双杂交（Y2H）	两个蛋白在酵母核内结合，激活报告基因	二元直接相互作用	假阴性多（需入核、需正确折叠）；对膜蛋白不友好
亲和纯化–质谱（AP-MS）	用带标签的“诱饵”蛋白拉下复合物，质谱鉴定成员	共复合物关系，不一定直接接触	把复合物转成边时需要模型假设；高丰度蛋白更易被检出

此外还有文献人工整理的低通量数据，以及各种计算预测。常用数据库包括 BioGRID、IntAct（实验验证的相互作用）、HIPPIE（带置信度打分的人类 PPI 整合库）和 STRING。

转录调控网络（TRN）

转录调控网络（transcriptional regulatory network）：节点是转录因子（TF）和靶基因，有向边 TF → 基因表示该转录因子调控该基因的转录，边可带符号（激活 + / 抑制 −）。

数据来源包括染色质免疫共沉淀结合芯片或测序（ChIP-chip / ChIP-seq，测 TF 的结合位点）、扰动实验（敲除 TF 后观察靶基因表达变化）和文献整理。大肠杆菌的 RegulonDB 是整理最完善的原核调控网络之一；人类可用 TRRUST 等文献挖掘数据库。要注意“结合”不等于“调控”：ChIP 检测到的许多结合位点并不改变靶基因表达。

三类边：物理相互作用、功能关联与统计共表达

在实际分析中，“分子网络”的边可能来自含义完全不同的证据。构建网络之前，应先确定使用哪一类边，并在方法中写明：

边的类型	证据	典型来源	一条边能说明什么
实验验证的物理相互作用	Y2H 测得的二元结合、AP-MS 测得的共复合物关系、文献整理的低通量实验	BioGRID、IntAct、HIPPIE	两个蛋白可以结合（AP-MS 的边不一定是直接接触）
数据库推断的功能关联	除物理相互作用外，还包括共表达、基因组邻近、文本挖掘等证据渠道，每条边有分渠道的置信度打分	STRING	两个基因在功能上相关，不一定物理结合
统计共表达关系	两个基因在多个样本中的表达水平共同升降	从表达矩阵估计（相关、WGCNA 等）	存在统计关联，不等于调控或结合

STRING 收录的是广义的“功能关联”。用它构建“物理相互作用网络”时，应只选实验证据渠道或设定较高的置信度阈值，并在方法中写明。共表达可能来自直接调控、共同上游调控者、细胞类型比例差异，甚至批次效应；从表达数据估计网络的方法及其可靠性，见基因调控网络推断与共表达分析。转录调控边则另有一层区分：ChIP 测得的“结合”与扰动实验测得的“调控”并不相同。

遗传相互作用网络

遗传相互作用（genetic interaction，又称上位性 epistasis）：两个基因同时突变的表型偏离了由单突变表型按某个“中性模型”推出的预期。常用乘法模型：设野生型适合度为 1，单突变适合度为 $f_i,f_j$ ，双突变为 $f_{ij}$ ，则 $\varepsilon_{ij}=f_{ij}-f_i f_j .$ $\varepsilon_{ij}<0$ 为负相互作用（极端情形是合成致死：两个单突变都能存活，双突变致死）； $\varepsilon_{ij}>0$ 为正相互作用（如同一线性通路上的两个基因，第一个坏了，第二个再坏也不会更糟）。

遗传相互作用网络的边不是物理接触，而是功能上的依赖关系：负相互作用常出现在两条互为备份的平行通路之间，正相互作用常出现在同一复合物或同一通路内部。Costanzo 等（2016, Science）在酿酒酵母中构建了超过 2300 万个双突变体，鉴定出约 55 万个负相互作用和约 35 万个正相互作用；用“遗传相互作用谱”的相似性聚类，可以得到从复合物、通路到生物过程、细胞区室的层次化功能图谱，必需基因在其中是连接稠密的枢纽。合成致死是肿瘤靶向治疗的重要思路：若肿瘤已丢失基因 A，抑制与 A 合成致死的基因 B 可以选择性杀伤肿瘤细胞（PARP 抑制剂用于 BRCA 突变肿瘤是最著名的例子）。

其他分子网络

代谢网络：节点是代谢物和/或反应，边由生化反应的化学计量关系决定，是唯一一类能写出精确“守恒方程”的分子网络，见代谢网络与通量平衡分析。
信号转导网络：有向、带符号的激酶–底物、配体–受体与适配蛋白关系，强调信息从受体到转录因子的流动，见信号转导网络。
共表达网络与调控推断网络：从表达数据估计，见基因调控网络推断与共表达分析。
异质网络与知识图谱：把基因、药物、疾病、表型等多类实体放在同一张图中，见疾病模块、网络邻近度与药物重定位。

规模与不完整性

人类约有 2 万个蛋白编码基因。Menche 等（2015, Science）整合多种实验来源，得到 13460 个蛋白之间的 141296 条物理相互作用，这是当时最常用的人类互作组之一。但这张图远不完整：系统性的二元相互作用图谱仍在不断补充新的边——HuRI（Luck 等, 2020, Nature）一次性报告了约 53000 条二元相互作用，约为小规模研究中整理出的高质量相互作用的 4 倍。人类互作组究竟有多大，不同研究的估计相差数倍（见相互作用组图谱），这本身就说明了“缺失的边”有多少。

研究偏倚（study bias）是分子网络分析中最需要警惕的问题之一：被研究得越多的蛋白（例如著名的癌基因），在文献整理数据中被报道的相互作用越多，度越高。于是“疾病基因的度更高”这样的结论可能只是反映了“疾病基因被研究得更多”。系统性的无偏筛选数据（如全基因组 Y2H）可以部分避免这一问题。