生物分子网络与拓扑特征13 / 15
研究前沿与开放问题
- “无标度”的判定标准本身有争议：Broido & Clauset（2019）认为强无标度少见；Voitalov 等（2019, Physical Review Research，DOI: 10.1103/PhysRevResearch.1.033034）使用另一类尾指数估计量，得出幂律尾更常见的结论。对于不完整、有偏的分子网络，哪种标准更合适，尚未统一。
- 互作组还缺多少？ Luck 等（2020, Nature）发布的人类二元互作参考图谱 HuRI 显示，系统性筛选能发现大量文献中缺失的相互作用。在偏倚校正前得到的拓扑结论（如疾病基因的度）有多少能保留，仍需检验。
- 枢纽为何必需？ Zotenko 等（2008, PLoS Computational Biology，DOI: 10.1371/journal.pcbi.1000140）把必需性归因于“必需复合物”。在人类细胞的 CRISPR 必需性筛选数据中，度、模块与必需性的关系是否与酵母一致，仍有待系统比较。
- 基序是被选择的还是演化副产品？ Mazurie 等（2005, Genome Biology，DOI: 10.1186/gb-2005-6-4-r35）比较酵母相关物种后，质疑基序富集反映了针对其动力学功能的选择。如何把演化零模型（基因复制、结合位点更替）纳入基序检验，仍是开放问题。
- 从静态并集到情境特异的互作组：BioPlex 3.0 的双细胞系网络与 HuRI 推断的组织特异网络表明，相互作用在不同细胞中被“定制”。单细胞与空间组学能否支持细胞类型分辨率的网络，以及如何在样本量有限时可靠地估计差异网络，是活跃的方向。
- 结构预测与互作组：基于蛋白结构预测的方法开始被用于大规模筛选可能的二元相互作用并给出界面模型。这类预测如何与实验图谱统一评估精确率、如何避免被当作“实验证据”使用，尚无共识；界面层面的信息则可能让 edgetic 分析和结构界面计数（Kim 等, 2006）系统化。
- 代谢模型的目标函数：对人类组织与肿瘤，“最大化生长”假设往往不成立。如何从数据中推断细胞的“目标”，以及如何把调控与信号约束整合进基于约束的模型，仍未解决。
- 多组学整合的评价标准：网络传播、Steiner 森林、SNF 等方法各有参数和偏倚，缺少公认的基准数据集与外部验证标准；如何区分“被整合放大的研究偏倚”与真实信号，是方法学上的难点。