生物分子网络与拓扑特征14 / 15
生物医学应用
分子网络在生物医学中的应用主线是从网络位置推断功能和疾病相关性:
- 候选基因优先排序:全基因组关联研究(GWAS)常给出一个包含几十个基因的风险区间。利用 PPI 网络,可以优先选择与已知疾病基因在网络上邻近的候选基因。这类方法的效果依赖于互作组的完整性和研究偏倚的控制。
- 药物靶点:Goh 等(2007)的发现提示,多数遗传病基因并非枢纽;而药物靶点的选择需要在“足够关键以产生疗效”和“不过分中心以避免毒性”之间平衡——中心性高的蛋白被抑制可能带来广泛的副作用。疾病模块、网络邻近度与药物重定位用网络邻近度把这一思想定量化。
- 癌症:体细胞突变驱动的癌症基因在网络中更居中心,网络方法被用于识别驱动通路和共同突变模块。HotNet2 等网络传播方法把各自罕见的突变汇聚到通路与复合物层面(见多组学网络整合);合成致死关系为针对特定突变背景的靶向治疗提供了思路(见遗传相互作用网络)。
- 致病突变的机制解释:edgetic 模型把错义突变映射到被破坏的相互作用上,解释同一基因不同突变导致不同疾病的现象(Zhong 等, 2009;Sahni 等, 2015)。
- 代谢与抗感染:基因组尺度代谢模型配合 FBA 可预测病原菌的必需反应,作为候选抗菌靶点;在肿瘤中,比较肿瘤与正常组织的代谢模型可以提出肿瘤特异的代谢依赖(见代谢网络与通量平衡分析)。
- 疾病分型:SNF 等多组学融合方法根据患者之间的多维相似性分型,差异网络分析则寻找在疾病中“重连”的基因与模块;两者都需要独立队列验证其预后或治疗相关性。
- 给药方案与信号动力学:信号网络中的反馈、前馈与超敏感结构决定了响应的时间形状(脉冲、延迟、开关),提示持续给药与脉冲给药可能产生不同的下游效果(见网络基序与信号转导网络)。
一个方法完整的典型分析是:用 STRING(限定实验证据渠道或高置信度)或 BioGRID 获取某种疾病相关基因的 PPI 子网,计算度分布与模块,再以度匹配的随机基因集作为对照,检验疾病基因是否形成显著连通的模块。