蛋白复合物与功能模块的检测

Hartwell、Hopfield、Leibler & Murray（1999, Nature）提出，功能模块是细胞生物学的基本组织单位：一组相互作用的分子共同完成一项相对独立的功能。在 PPI 网络中，模块表现为内部连接稠密的子图。Spirin & Mirny（2003, PNAS）系统搜索酵母 PPI 网络中的高密度子图，发现它们分为两类：蛋白复合物（如剪接体，在同一时间、同一地点稳定结合）和动态功能单元（如信号级联、细胞周期调控，成员在不同时间相互作用）。一般的社团发现方法见社团结构与社区发现；本页介绍专为复合物检测设计的方法和评估方式。

复合物检测的特殊要求

与通用社团发现相比，复合物检测有三点不同：（1）复合物很小（常见几个到几十个亚基），而模块度最大化有分辨率极限，容易把小复合物合并；（2）一个蛋白可以属于多个复合物，需要允许重叠；（3）网络中有大量不属于任何复合物的蛋白，不应强行把每个节点都分进某个簇。

代表性算法

• MCODE（Bader & Hogue, 2003）：先给每个节点打分（基于其邻域中最高 $k$-核的密度），从高分节点出发向外扩展，加入分数不低于种子一定比例的邻居，得到稠密簇。属于“种子扩展”类方法，可以只报告少数高置信度簇。
• 马尔可夫聚类 MCL（Enright 等, 2002）：模拟网络上的随机流。对列归一化的邻接矩阵 $M$（加自环）交替做扩张 $M\leftarrow M^2$（流沿更长路径扩散）和膨胀 $M_{ij}\leftarrow M_{ij}^{r}/\sum_k M_{kj}^{r}$（强化强流、削弱弱流），直到收敛；收敛矩阵的“吸引子”定义簇。膨胀参数 $r$ 控制粒度：$r$ 越大，簇越小越多。MCL 是 PPI 复合物检测中使用最广的方法之一，Krogan 等（2006）与 BioPlex 2.0 都用它把 AP-MS 网络组织成复合物或蛋白群落。
• ClusterONE（Nepusz 等, 2012, Nature Methods）：从种子出发贪心地增删节点，最大化内聚度 $$f(V)=\frac{w^{\text{in}}(V)}{w^{\text{in}}(V)+w^{\text{bound}}(V)+p\,|V|},$$ 其中 $w^{\text{in}}$ 是簇内边权和，$w^{\text{bound}}$ 是簇与外部之间的边权和，$p|V|$ 是对“未测到的边”的惩罚项。不同种子可以长出相互重叠的簇，最后合并高度重叠者。作者报告它与酵母参考复合物目录的一致性优于当时的七种常用方法。
• 团渗流（clique percolation）：允许重叠的通用方法，见重叠社团。

算例：内聚度。一个 4 节点候选簇内部有 5 条边（权重 1），向外有 3 条边，取 $p=2$：$f=5/(5+3+2\times4)=5/16\approx0.31$。若把一个只与簇内 1 个节点相连、却有 6 条外部边的节点加进来，$w^{\text{in}}=6$，$w^{\text{bound}}=3-1+6=8$，$f=6/(6+8+10)=0.25$，内聚度下降，该节点不应加入。

评估：与参考复合物比较

参考复合物来自人工整理目录，如酵母的 MIPS/SGD 复合物、人类的 CORUM（Giurgiu 等, 2019）。常用邻域亲和度（重叠分数）

$$\omega(P,R)=\frac{|P\cap R|^2}{|P|\,|R|}$$

衡量预测簇 $P$ 与参考复合物 $R$ 的匹配，$\omega\ge$ 某个阈值（如 0.2）即视为匹配。算例：$P=\{A,B,C,D\}$，$R=\{B,C,D,E,F\}$，$|P\cap R|=3$，$\omega=9/20=0.45$。据此计算精确率（能匹配某参考复合物的预测簇比例）和召回率（能被某预测簇匹配的参考复合物比例）。代码示例用 MCL 在含 12 个模拟复合物的网络上检测，并展示膨胀参数对精确率与召回率的影响（见 MCL 检测蛋白复合物）。