信号转导网络

信号转导网络描述细胞如何把外界刺激（配体、应激、细胞接触）转换为内部响应（转录、代谢、运动、分裂或凋亡）。与 PPI 网络相比，它的边有方向、有符号（激活/抑制），并常带有机制类型（磷酸化、去磷酸化、泛素化、结合、转位）。

结构特点

• 层次与“领结”：大量受体汇聚到少数核心激酶级联（如 MAPK、PI3K–AKT），再发散到大量下游效应蛋白和转录因子。这种“多对少对多”的结构让不同输入共享核心处理单元，也使核心节点成为药物靶点和故障点。
• 反馈与前馈：Ma’ayan 等（2005, Science）构建了海马 CA1 神经元中 545 个组分、1259 条相互作用的信号网络，从配体输入追踪信号流，发现正、负反馈环和前馈环随信号传播而形成；参与这些调控基序的高连接度节点，正是已知的可塑性关键调控者。
• 涌现性质：Bhalla & Iyengar（1999, Science）用动力学模型表明，耦合的信号通路可以通过正反馈产生双稳态等单条通路不具备的性质，使短暂刺激留下持久的“记忆”。
• 串扰（crosstalk）：通路之间共享组分或相互修饰，使“一条通路对应一个功能”的教科书图景在网络层面不再成立。

超敏感与开关

信号级联常把渐变的输入转换为近乎全或无的输出。若输出 $R$ 与输入 $S$ 的关系近似 Hill 函数

$$R=\frac{S^{n}}{K^{n}+S^{n}},$$

则 Hill 系数 $n>1$ 表示超敏感：从 10% 响应升到 90% 响应所需的输入倍数为 $81^{1/n}$（$n=1$ 时需 81 倍，$n=4$ 时只需 3 倍）。Huang & Ferrell（1996, PNAS）的模型说明，MAPK 级联中多步磷酸化与级联结构可以产生超敏感响应；超敏感再配合正反馈，就能产生双稳态开关。算例：令 $R(S_{10})=0.1$，得 $S_{10}=K\cdot(1/9)^{1/n}$；令 $R(S_{90})=0.9$，得 $S_{90}=K\cdot 9^{1/n}$；两者之比 $S_{90}/S_{10}=81^{1/n}$。

数据与建模

• 数据库：KEGG、Reactome（通路图）、SIGNOR（带符号与机制的因果相互作用）、OmniPath（整合多个文献整理资源，Türei 等, 2016, Nature Methods）、PhosphoSitePlus（磷酸化位点）。
• 测量：磷酸化蛋白质组学提供大量位点的磷酸化变化，可以反推上游激酶活性；单细胞质谱流式等方法可在单细胞水平测量少数信号蛋白的状态。
• 建模层次：从 ODE 动力学模型（需要参数）、逻辑（布尔）模型（只需符号与逻辑门，见网络可控性与稳定性中的动力学讨论）到纯拓扑分析（受体到转录因子的路径、可达性）。

路径符号是带符号网络最简单的分析：沿一条路径把各边的符号相乘，得到上游对下游的净效应。例如 受体 →(+) 激酶 A →(−) 激酶 B →(−) 转录因子 T，净符号为 $(+)(-)(-)=+$，即受体通过“抑制一个抑制物”激活 T。若两条路径的净符号相反，就构成不一致型结构（与不一致型前馈环同理），此时下游响应取决于两条路径的相对强度与时间尺度，单靠拓扑无法判断。