人类疾病网络与疾病模块

Goh 等（2007）：人类疾病网络

Goh 等（2007, PNAS）用 OMIM 数据库中已知的疾病–基因关联构建了一个二分网络（“疾病组”, diseasome）：一类节点是 1284 种疾病，另一类是 1777 个疾病基因，疾病与其相关基因相连。把二分网络投影到疾病一侧，得到人类疾病网络（HDN）：两种疾病共享至少一个致病基因就相连；投影到基因一侧，得到疾病基因网络（DGN）。

主要发现：

• 1284 种疾病中有 867 种与至少一种其他疾病相连，516 种构成巨连通分支。随机化网络的巨分支更大（约 643），说明疾病按类别（如癌症、神经疾病）聚集，而不是随机共享基因；
• 与同类疾病相关的基因，其编码蛋白更可能存在物理相互作用、表达谱更相似，支持“疾病特异的功能模块”；
• 一个关键对比：必需基因倾向于编码枢纽蛋白、在多数组织中广泛表达；而大多数疾病基因是非必需的，没有编码枢纽的倾向，位于网络功能上的外围。作者用选择作用解释：严重破坏枢纽的突变往往在胚胎期致死而无法以遗传病形式传递；由体细胞突变引起的癌症基因则不受此限制，确实更居中心。

疾病模块假说

Menche 等（2015）在 299 种疾病上检验了这一假说：在其中 226 种疾病中，疾病蛋白的聚集程度显著高于随机预期。他们还指出，由于互作组不完整，只有当已知疾病基因数超过某个临界值时，疾病模块才能被可靠地识别。两个疾病模块的网络距离（分离度）与疾病之间的共病、症状相似性相关。

疾病模块的实际用途包括：根据已知疾病基因在网络上的邻居优先排序候选基因（如网络传播/随机游走方法）、解释同一模块的不同基因突变导致相似表型，以及为药物–疾病网络邻近度方法奠定基础（见疾病模块、网络邻近度与药物重定位）。

删除节点还是扰动边：edgetic 模型

把疾病基因看作网络中“被删除的节点”是一种粗略的近似。许多致病错义突变并不让蛋白消失，而只破坏它的部分相互作用。Zhong 等（2009, Molecular Systems Biology）分析了约 5 万个人类孟德尔病的致病突变，区分了相当于“删除节点”的突变与只影响特定边的 edgetic 突变，并用实验刻画了多种突变蛋白的相互作用谱；他们发现，一个基因关联多种疾病的情形，很多可以用“不同突变破坏不同的边”来解释。Sahni 等（2015, Cell）对数千个错义突变做了系统的相互作用检测：健康个体的常见变异很少影响相互作用，而约三分之二的致病等位基因扰动了 PPI，其中一半是只影响部分相互作用的 edgetic 等位基因；同一基因中导致不同相互作用谱的突变常对应不同的疾病表型。