动力学模型、时间序列与单细胞拟时序

线性常微分方程模型

把基因表达看作随时间演化的动力系统，在某个工作点附近线性化：

$$\frac{d\mathbf x}{dt}=A\mathbf x+B\mathbf u,$$

$A_{ij}$ 表示基因 $j$ 的水平对基因 $i$ 变化率的影响（$A_{ij}\ne0$ 即有向边 $j\to i$），$\mathbf u$ 是外加扰动。这个模型允许反馈环，方向也有明确含义。与网络可控性与稳定性中的线性系统是同一个数学对象，只是在这里 $A$ 未知、需要从数据估计。

稳态扰动数据：系统在扰动 $\mathbf u_k$ 下达到新稳态 $\mathbf x_k$，有 $A\mathbf x_k=-B\mathbf u_k$。做 $K$ 次扰动、把稳态排成矩阵 $X$，若 $K\ge p$ 且 $X$ 满秩，可解出 $A=-BUX^{-1}$。现实中扰动次数远少于基因数，于是加入稀疏假设（每个基因只有少数调控因子），对每一行做稀疏回归。Gardner 等（2003, Science）的 NIR 方法就是这样从扰动实验中推断大肠杆菌调控子网络，并用推断的网络识别化合物作用的靶基因。Bansal 等（2007, Molecular Systems Biology）的教程比较了这类方法与 ARACNe、贝叶斯网络在不同数据类型上的表现。

时间序列数据：用差分近似导数，$\big(\mathbf x(t+\Delta)-\mathbf x(t)\big)/\Delta\approx A\mathbf x(t)$，又回到回归问题。格兰杰因果的思路类似：若加入 $x_j$ 的过去值能显著改进对 $x_i$ 未来值的预测，就记 $j\to i$。时间点少、采样间隔大于调控时间尺度、所有基因受同一外部驱动（如细胞周期、昼夜节律）都会产生虚假的“先后”。

单细胞数据的特点

单细胞 RNA-seq 带来三个变化：

1. 样本多：每个细胞是一个观测，相关和 MI 的估计方差变小；
2. 稀疏与技术噪声：大量零值来自捕获效率而非真实不表达，相关被系统性压低；Skinnider 等（2019, Nature Methods）比较了多种关联度量在单细胞数据中的表现，发现比例性（proportionality）一类针对组成型数据设计的度量表现较好，而常用的皮尔逊相关并不理想；把相似细胞合并为“元细胞”或按细胞类型做伪批量（pseudobulk）也是常见的折中；
3. 异质性：混合多种细胞类型时，细胞类型间的表达差异会主导共表达，应在细胞类型内分别推断，或明确把“细胞状态”作为变量。

拟时序方法

在分化、发育等连续过程中，可以先用拟时序（pseudotime）算法把细胞沿轨迹排序，再把排序当作“时间”使用：

• SCODE（Matsumoto 等, 2017）：在拟时序上拟合线性 ODE，并借助降维使大规模求解可行；
• SINCERITIES（Papili Gao 等, 2018）：比较相邻时间点之间表达分布的变化，用正则化回归推断调控边，再用偏相关判断激活或抑制；
• LEAP（Specht & Li, 2017）：沿拟时序计算带时滞的相关，取最大滞后相关作为有向边得分；
• PIDC（Chan 等, 2017）：基于部分信息分解的多元信息度量，不需要拟时序。