网络推断问题：从“一起变化”到“谁调控谁”

问题的形式

设表达矩阵 $X \in \mathbb{R}^{n \times p}$，$n$ 个样本、$p$ 个基因。网络推断（network inference，也称网络反演 reverse engineering） 的目标是给出一个 $p \times p$ 的边权矩阵 $W$，$W_{ij}$ 表示“基因 $i$ 与 $j$ 之间存在关联或调控关系”的强度或置信度。多数方法输出的是边的排序，而不是一个确定的图；把排序变成网络还需要选阈值。不同方法对“边”的含义不同：

为什么难

1. 维度：$p$ 常为 $10^4$，候选边约 $p^2/2 \approx 5\times10^7$ 条，而样本数 $n$ 常只有几十。估计这么多参数，样本远远不够，必须依赖稀疏性等假设。
2. 间接效应：若 A 调控 B、B 调控 C，则 A 与 C 也高度相关。相关网络会把这条间接边一并画出。
3. 混杂：组织样本中细胞组成不同，会让同一细胞类型的标志基因彼此“共表达”，其实它们只是一起随细胞比例变化。
4. 方向不可识别：仅凭观测（非干预）数据，$A\to B$ 与 $B\to A$ 往往产生相同的联合分布。贝叶斯网络理论把这一点形式化为“马尔可夫等价类”（见贝叶斯网络与因果结构学习）。
5. 转录后调控看不见：表达谱测的是 mRNA，蛋白修饰、定位、降解等调控无法直接反映；转录因子的活性常常与其 mRNA 水平脱节。
6. 评估难：真实调控网络从未被完整测定过，金标准本身不完整（见推断结果的评估）。

数据类型决定能回答什么