基因调控网络推断与共表达分析14 / 16
研究前沿与开放问题
- 共表达网络如何去混杂？ Parsana 等（2019, Genome Biology，DOI: 10.1186/s13059-019-1700-9）显示，技术因素和细胞组成会制造大量虚假共表达，用主成分校正可减少假边，但也可能去掉真实的全局信号。校正多少才“恰好”，尚无公认标准。
- 扰动数据能否让推断真正因果？ 全基因组 Perturb-seq（Replogle 等, 2022, Cell，DOI: 10.1016/j.cell.2022.05.013）提供了大规模敲低–表达响应。如何把这类数据与观测数据结合、在何种假设下可识别调控方向，是活跃的方法学问题。
- 计算机模拟扰动是否可信？ CellOracle（Kamimoto 等, 2023, Nature，DOI: 10.1038/s41586-022-05688-9）用推断的 GRN 模拟转录因子扰动。这类预测在发育以外的疾病情境中准确率如何，系统性验证仍然缺乏。
- 单细胞多组学推断：同时测量转录组与染色质可及性的多组学数据使“增强子–基因–转录因子”三元调控可以被直接建模（SCENIC+，Bravo González-Blas 等, 2023）。Badia-i-Mompel 等（2023, Nature Reviews Genetics）的综述指出，这类方法的评估仍缺乏统一的金标准与基准，不同方法在同一数据上给出的网络重叠有限。
- 网络如何连接 GWAS 与疾病机制？ “全基因模型”（Boyle, Li & Pritchard, 2017, Cell，DOI: 10.1016/j.cell.2017.05.038）认为大量外周基因通过调控网络影响少数核心基因。能否用组织特异的调控网络定量检验这一假说，仍是开放问题。
- 差异网络的统计推断：在两种条件间比较整个网络（而不是逐边比较）时，如何在高维、小样本、细胞组成变化的情况下控制假阳性，仍缺少被广泛接受的标准做法。