生物医学应用

蛋白质相互作用网络：枢纽回避及其解释

酵母蛋白质相互作用网络是异配网络的典型例子：Newman（2003）报告 $r=-0.156$；Maslov 与 Sneppen（2002）发现高度蛋白之间的连接被系统性压低，并提出这种结构减少了不同功能模块之间的串扰，把有害扰动的影响局限在局部。Colizza 等（2006）进一步显示该网络没有富人俱乐部。

但这一现象至少有三种解释需要区分：

1. 结构性：重尾度分布加简单图约束本身就产生异配。Barabási 书第 7 章用 R-S 随机化发现，早期酵母图谱的 $k_{nn}(k)$ 与保度随机版本几乎重合；
2. 实验方法：酵母双杂交以“诱饵-猎物”方式筛选，少数“粘性”诱饵产生大量与低度蛋白的相互作用；亲和纯化-质谱数据把复合物展开成星形或团时，度相关的方向截然不同（见节点与边的定义）；
3. 生物学：枢纽蛋白功能上分化。Han 等（2004, Nature）根据与相互作用伙伴的共表达程度区分“派对枢纽”（与伙伴同时表达）与“约会枢纽”（在不同时间、地点与不同伙伴结合），后者连接不同模块，与枢纽回避的图景相容（精读见 Han 2004）。

报告 PPI 网络度相关时，应写明数据版本与实验类型，并给出保度随机化下的比较。

基因调控网络：有向的度相关

转录调控网络是有向网络，出度高的节点是调控很多靶基因的转录因子，入度高的节点是受多个因子调控的基因。Maslov 与 Sneppen（2002）在酵母调控网络中同样发现枢纽之间的连接被压低。分析调控网络时应分别计算四种有向相关（Foster 等, 2010；Piraveenan 等, 2012），因为“转录因子调控转录因子”的连接（出-出组合）与级联结构、前馈环等基序密切相关（见网络基序）。度相关还会改变驱动节点数（Pósfai 等, 2013），这在网络可控性分析中需要考虑。

代谢网络：层次模块性

Ravasz 等（2002）在 43 种生物的代谢网络中发现聚集系数随度按幂律下降，提出代谢网络由小而紧密的模块层次组合而成；在大肠杆菌中，这些模块与已知代谢通路有较好的对应。代谢网络同时是强异配网络（Newman, 2003 报告大肠杆菌代谢网络 $r=-0.240$），而按 Barabási 书的 R-S 分析，这种异配主要是结构性的。代谢网络的构建（是否去除 ATP、水等“货币代谢物”）会显著改变枢纽与度相关，解读前应确认构网规则。

脑网络：富人俱乐部与结构核心

结构脑网络中的富人俱乐部（van den Heuvel & Sporns, 2011）、结构核心（Hagmann 等, 2008）和线虫神经元富人俱乐部（Towlson 等, 2013）是本专题“高阶统计”在神经科学中最有影响的应用。在疾病研究中，van den Heuvel 等（2013, JAMA Psychiatry）报告了精神分裂症患者富人俱乐部节点之间的结构连接密度降低，并与功能动力学的改变相联系（见脑连接组）。

网络医学中的度偏倚

疾病基因、药物靶点往往是被研究得多的高度蛋白。网络邻近度、疾病模块检验中常用的“度匹配随机基因集”零模型，正是为了控制度与度相关带来的偏倚：高度节点彼此之间的距离本来就短。若相互作用组是异配的，高度节点之间直接相连的概率较低，但通过一两步就能相互到达，这影响邻近度零分布的形状（见统计要点：参考网络、度偏倚、显著性与外部验证）。