统计要点：参考网络、度偏倚、显著性与外部验证

疾病模块、分离度、邻近度和扩散打分虽然定义不同，但结论是否可信取决于同一组统计问题。本页把散见于各方法中的要点集中整理。

参考网络的选择

• 用哪一类边：相互作用组通常整合经实验验证的物理相互作用（Menche 等，2015）；STRING 等库收录的是包含共表达、文本挖掘等渠道的功能关联，两者含义不同，使用时需写明证据渠道和置信度阈值（见生物分子网络的类型与数据来源）。
• 不完整性：可观测的疾病模块平均只包含约 20% 的已知疾病基因；网络覆盖率不足时模块会碎成片段，已知疾病基因数过少的疾病难以观察到成形的模块。$s_{AB} > 0$ 也只说明在当前不完整的相互作用组中两模块不重叠。
• 研究偏倚：研究得多的基因连边多，部分原因是被测得多。
• 组织特异性：相互作用组没有组织和细胞类型信息，同一蛋白在肝和脑中的邻居不同；组织特异网络能否稳定提升预测，仍是开放问题（见研究前沿与开放问题）。

节点度偏倚与度匹配

疾病基因和药物靶点往往度偏高。高度节点彼此更容易相连，到任意节点的平均距离也更短；扩散方法中，枢纽也会获得偏高的分数。因此：

• 检验疾病模块的 LCC 时，随机基因集要从同一度箱中抽取；
• 计算邻近度时，随机靶点与随机疾病基因都要度匹配，否则靶向枢纽的药物会被系统性高估；
• RWR 等扩散打分要与度匹配随机种子集比较，或改用减弱度偏倚的归一化（见网络传播）；
• 链路预测要报告与“按度打分”基线的比较。

度分箱抽样的具体做法与箱宽的折中见数学推导与算法。

统计显著性

• $z$ 分数的含义依赖零分布近似正态；距离是小整数，$d_c$ 的零分布可能离散、偏斜，靶点只有 1–2 个时尤其如此，此时应以经验 $p$ 值为主；
• 对大量药物–疾病对同时检验时，需要做多重比较校正；
• 靶点本身就是疾病基因时贡献的距离为 0，$|T|$ 很小时 $d_c$ 对这类重叠极其敏感；
• 邻近度对已知有效与无效药物–疾病对的区分能力有限，适合作为候选排序，而不是逐对的判决。

外部验证

网络方法给出的是假设与排序，需要独立证据检验（证据的层次见验证的层次）：

• 人群数据：Cheng 等（2018）用医保数据库做药物流行病学检验，再做机制实验；
• 预先固定的预测与实验评估：Gysi 等（2021）在看到实验结果之前固定各流程的预测，再用 918 种药物的细胞实验评估，并比较不同验证数据集上的表现；
• 临床证据：细胞实验有效不等于临床有效，还需要药代动力学、安全性和随机对照试验证据；
• 避免信息泄漏：在知识图谱与图学习模型中，随机拆分边做测试可能让近亲药物泄漏到训练集。