疾病模块：定义与检测

疾病基因真的聚集吗

把一种疾病的已知相关基因投到相互作用组上，取它们诱导的子图，计算最大连通分支（largest connected component, LCC）的大小 $S$。与随机选取同样数量基因得到的 $S^{\mathrm{rand}}$ 比较，得到 $z$ 分数：

$$z = \frac{S - \langle S^{\mathrm{rand}} \rangle}{\sigma(S^{\mathrm{rand}})}$$

Menche 等（2015）分析了 299 种疾病，发现其中 226 种的疾病基因显著聚集，但可观测模块平均只包含约 20% 的已知疾病基因。例如多发性硬化的 69 个相关基因中，只有 11 个连成一个分支；不过这 11 个仍远多于随机期望（约 2 个）。作者用渗流理论说明：网络覆盖率不足时，模块会碎成片段；只有相关基因数超过约 25 个的疾病，才能期望观察到成形的模块。

疾病模块不等于拓扑社团

一个自然的想法是：既然疾病基因聚集，能否直接用社团发现算法找到的密集子网络作为疾病模块？Ghiassian 等（2015）在 70 种疾病上系统检验了这一点，得到否定的答案：

• 疾病蛋白的 LCC 通常只包含 10%–30% 的疾病蛋白；
• 三种社团发现方法给出的拓扑社团中，只有 1%–5% 显著富集疾病蛋白；
• 疾病蛋白集合的局部模块度在 97% 的疾病中低于 0.01。

换言之，疾病蛋白并不形成“内部稠密、对外稀疏”的社团，而是稀疏地分布在一片网络邻域中。真正能把疾病蛋白与随机蛋白区分开的，是它们与其他疾病蛋白之间连接数的统计显著性——这是下一页 DIAMOnD 算法的出发点。