生物医学网络科学Biomedical Network Science
经典论文难度：进阶

基于网络的药物疗效计算机筛选

Network-based in silico drug efficacy screening

Guney E, Menche J, Vidal M, Barabási A-L · Nature Communications 2016 · DOI: 10.1038/ncomms10331

网络邻近度药物重定位疾病模块相互作用组度保持随机化姑息治疗

一句话

提出校正度偏倚的药物–疾病网络邻近度，发现有效药物的靶点更靠近疾病基因。

相关专题：疾病模块、网络邻近度与药物重定位、生物分子网络与拓扑特征

一句话看懂

把药物靶点和疾病基因都放到人类蛋白质相互作用组上，计算“靶点离疾病基因有多近”，再和随机挑选的同等度数的蛋白比较，得到一个 z 分数，称为邻近度。已知有效的药物通常更“近”；而那些在网络上离疾病很远的已上市药物，更多是缓解症状的姑息用药。

研究背景与问题

药物重定位（为老药找新适应症）常用的方法是比较药物之间的相似性（共享靶点、化学结构、副作用），或比较药物引起的表达变化与疾病表达谱。这些方法依赖已有知识，不能解释药物为什么有效。

网络医学提出了疾病模块假说（Barabási 等, 2011）：疾病基因聚集在相互作用组的局部区域。作者据此假设：药物要对某种疾病有效，其靶点应当位于疾病模块之内或紧邻区域。难点在于，相互作用组有强烈的研究偏倚，药物靶点和疾病基因往往是被研究多、连接多的蛋白，它们与任何蛋白的最短距离都偏短。

核心思想与方法

  1. 数据：人类相互作用组 13,329 个蛋白、141,150 条相互作用；疾病基因取自 OMIM 和 GWAS 目录，只保留在互作组中至少有 20 个疾病基因的疾病；药物靶点来自 DrugBank 中的 FDA 批准药物，适应症取自已有数据库。最终分析 238 种药物和 78 种疾病，共 402 对已知药物–疾病关系和 18,162 对未知关系。
  2. 距离度量：比较了五种靶点集合 TT 与疾病基因集合 SS 之间的距离，包括最近距离、平均最短距离、核函数距离、中心距离和分离度。
  3. 度保持的随机化：每次随机选取与 TT、SS 大小相同、度分布相近的蛋白（把度相近的节点分箱，每箱至少 100 个节点），重复 1000 次，得到参考分布。

最近距离：dc(S,T)=1|T|∑t∈Tmin⁡s∈Sd(s,t)d_c(S,T)=\dfrac{1}{|T|}\sum_{t\in T}\min_{s\in S} d(s,t)，即每个靶点到最近疾病基因的最短路径长度的平均。

网络邻近度：z=d−μdσdz=\dfrac{d-\mu_{d}}{\sigma_{d}}，μd\mu_d、σd\sigma_d 来自度保持随机化的参考分布。zz 越负，药物与疾病在网络上越近。作者把 z≤−0.15z\le-0.15 定为“邻近”。

主要发现

  1. 最近距离表现最好：基于 dcd_c 的邻近度在区分已知与未知药物–疾病对上显著优于其他四种距离。这说明药物不必靠近疾病模块中的所有蛋白，只需作用于模块的一部分；多数药物的作用对象在疾病蛋白两步之内。
  2. 校正了度偏倚：原始最近距离与靶点度数显著负相关（Spearman ρ=−0.46\rho=-0.46），而邻近度 zz 与度数几乎无关（ρ=−0.01\rho=-0.01）。
  3. 有效药物更邻近：402 对已知关系中有 237 对（59%）邻近，而未知关系中为 40%；邻近的药物–疾病对成为已知适应症的可能性约为远离者的两倍（比值比 2.1）。邻近但尚未批准的组合在临床试验中显著富集。
  4. 靶点不必是疾病基因：在 340 对靶点与疾病基因不重叠的已知关系中，有 176 对仍然邻近，说明网络能揭示非直接作用的药物–疾病关系。
  5. 区分姑息与对因治疗：有 165 对已知关系中药物与疾病并不邻近。作者用药品说明书识别出 50 对姑息用药，并用不良事件报告计算相对疗效分数，发现姑息用药的邻近度显著较低，邻近药物的相对疗效也更高；作者据此提示帕金森病和若干炎症性疾病的部分用药可能存在疗效问题。
  6. 与其他方法比较：以邻近度定义的药物相似性（AUC 81%）优于基于最短路径、化学结构、GO 功能和表达谱的相似性；在可比的数据子集上，邻近度也优于基于表达谱逆转的方法（AUC 63% 对 53%）。

怎样读这篇论文

先读图 1，理解五种距离和随机化参考分布的含义，以及降糖药与抗白血病药的示例。然后读图 2：不同距离的 AUC、邻近度与度的去相关，以及已知/未知关系的邻近比例，这是方法有效性的核心证据。图 4 是姑息治疗分析，结论有趣但数据较间接，读时注意其证据强度。方法部分的分箱随机化值得精读，并可对照作者开源的代码。

局限与后续工作

  • 区分能力有限：已知关系中仍有约四成并不邻近，未知关系中也有四成邻近，邻近度更适合作为候选排序，而非疗效判定。
  • “未知”不是“无效”：未知药物–疾病对中包含大量尚未检验的有效组合，AUC 的解释受此影响。
  • 相互作用组不完整、无方向：网络不含激活或抑制、组织特异性与剂量信息；邻近只说明“可能影响疾病模块”，不能说明是改善还是加重。
  • 证据类型是回顾性关联：分析基于已知适应症、说明书文字和自发上报的不良事件数据，这些数据有报告偏倚；“疗效问题”的提示是假设，需要临床研究检验。网络邻近也不等于因果作用机制，邻近的靶点不一定是好的干预靶点。
  • 后续发展：Cheng 等（2018, Nature Communications）把邻近度与大规模医疗数据结合验证老药新用；Cheng 等（2019, Nature Communications）提出药物组合的网络配置；新冠疫情期间，该框架被用于 SARS-CoV-2 药物重定位（Gysi 等, 2021, PNAS）。这些后续工作也显示，网络预测需要实验或人群数据的独立验证。

关联知识

延伸思考

  1. 如果不做度保持随机化，直接用最近距离排序，哪类药物会被系统性高估？请用一个高连接靶点的例子说明。
  2. 邻近度不区分激活与抑制。设计一种把药物引起的表达变化方向加入邻近度的方法，并说明需要哪些数据。
  3. 论文用不良事件报告估计相对疗效。这类数据有哪些偏倚？若要检验“远离疾病模块的药物多为姑息用药”，你会设计什么样的研究？