疾病模块、网络邻近度与药物重定位16 / 18
研究前沿与开放问题
- 用哪张网络？ 互作组没有组织和细胞类型信息，而疾病发生在特定组织中。Greene 等（2015, Nature Genetics，DOI: 10.1038/ng.3259）构建了组织特异的功能网络。组织特异网络能否稳定提升邻近度预测，尚缺乏大规模前瞻性检验。
- 缺失的边如何影响距离？ Kovács 等（2019, Nature Communications，DOI: 10.1038/s41467-019-09177-y）指出 PPI 更符合“长度为 3 的路径”原则而非三角闭合，并据此预测缺失的相互作用。补全网络后，已报道的邻近度和分离度结论有多少会改变，是值得检验的问题。
- 距离之外的“方向”：网络邻近度不区分激活与抑制。Connectivity Map（Lamb 等, 2006, Science，DOI: 10.1126/science.1132939）用“药物逆转疾病表达特征”提供方向信息。如何把有符号的转录响应与网络距离整合，仍是开放问题；基于有向网络的控制方法（见基于网络可控性的靶点识别）是另一种尝试。
- 图学习模型的评估：TxGNN（Huang 等, 2024, Nature Medicine，DOI: 10.1038/s41591-024-03233-x）在知识图谱上对缺乏治疗手段的疾病做零样本预测。怎样构建不泄漏信息、能反映真实临床前瞻性的评估方案，仍在讨论中。
- 从 GWAS 到疾病模块：网络扩展能放大弱遗传信号（Barrio-Hernandez 等 2023），但基因映射、网络版本和扩散参数都会改变结果；如何量化这些选择带来的不确定性，并与精细定位、罕见变异等独立证据结合，是正在发展的方向。
- 疾病模块的边界：DIAMOnD 等方法只给出排序，模块截断点依赖疾病和验证数据。是否存在不依赖外部注释的、统计上有依据的截断准则，仍不清楚。