药物重定位：从网络预测到外部验证

药物重定位（drug repurposing / repositioning）为已上市或已完成安全性研究的药物寻找新适应症。它的优势是安全性、药代动力学和生产工艺已有数据，可以跳过部分早期研发；难点是新适应症的有效性证据、合适剂量与专利和商业激励（Pushpakom 等 2019，Nature Reviews Drug Discovery）。网络方法在其中的位置是提出和排序假设。

从网络预测到人群验证

Cheng 等（2018，Nature Communications）用网络邻近度为 900 多种 FDA 批准药物计算与多种疾病的关系，得到数百个新的药物–疾病关联。作者选取其中 4 个与冠心病相关的网络预测，在覆盖 2.2 亿以上患者的医疗保险数据库中用倾向评分匹配做药物流行病学检验，其中 2 个得到支持：卡马西平与冠心病风险升高相关（HR 1.56，95% CI 1.12–2.18），羟氯喹与冠心病风险降低相关（HR 0.76，95% CI 0.59–0.97）；体外实验显示羟氯喹可减弱人主动脉内皮细胞中促炎细胞因子介导的激活，为后者提供了机制支持。这项研究展示了一条完整链条：网络预测 → 人群数据检验 → 机制实验，每一环都不能替代另一环；4 个预测只有 2 个得到支持，也说明网络预测的阳性率需要独立评估。

Cheng、Kovács 与 Barabási（2019）把邻近度推广到药物组合，见药物组合的网络构型。

案例：COVID-19 药物重定位

2020 年，Gordon 等（Nature）用亲和纯化质谱鉴定出 SARS-CoV-2 病毒蛋白与人类宿主蛋白之间的 332 个高置信相互作用。Gysi 等（2021，PNAS）以这些宿主蛋白为“疾病模块”的起点，组合三类网络算法为 6,340 种药物打分：

1. 基于人工智能：在网络上学习节点表示，预测药物–疾病关联；
2. 基于扩散：从宿主蛋白出发在网络上做扩散，看药物靶点接收到多少“信号”；
3. 基于邻近度：计算药物靶点与宿主蛋白模块的网络邻近度。

各类算法分别形成多条预测流程，作者再用秩聚合把它们整合。随后在细胞实验中筛选了 918 种药物，用实验结果评估各流程：单一流程的表现在不同验证数据上不稳定，整合后的排序更稳健。实验中有效的药物大多并不直接结合病毒蛋白的宿主靶点，提示它们通过网络邻域间接起作用。作者最后在人细胞中检验排名靠前的药物，鉴定出 6 种可减少病毒感染的药物，认为其中 4 种具有重定位潜力。