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疾病模块、网络邻近度与药物重定位03 / 18

疾病模块检测算法：从种子基因到完整模块

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已知疾病基因只是真实疾病模块的一部分。疾病模块检测（disease module detection）以已知疾病基因为种子（seed），在相互作用组中找出最可能属于同一模块的其他基因，用于候选基因排序、补全模块，并为后续的分离度和邻近度计算提供更完整的疾病基因集合。方法可分为三类：

类别 代表方法 核心量 输出
种子扩展 DIAMOnD（Ghiassian 等 2015） 与种子连接数的超几何显著性 按加入顺序排列的基因，截断后成为模块
网络传播 RWR（Köhler 等 2008）、PRINCE（Vanunu 等 2010） 从种子出发的随机游走/扩散稳态分数 全网基因的连续分数
显著子网络 HotNet2（Leiserson 等 2015） 热扩散后节点间“交换热量”形成的强连通子网络 若干显著子网络及其置换检验 pp 值

DIAMOnD：连接显著性

连接显著性（connectivity significance）：网络有 NN 个节点，其中 s0s_0 个是种子。一个度为 kk 的节点恰有 ksk_s 个种子邻居的概率，在“邻居从全网随机抽取”的零假设下服从超几何分布： p(k,ks)=(s0ks)(N−s0k−ks)(Nk),p(k,k_s)=\frac{\binom{s_0}{k_s}\binom{N-s_0}{k-k_s}}{\binom{N}{k}} , 连接显著性 pp 值是观察到 ksk_s 个或更多种子邻居的累积概率 p-value(k,ks)=∑ki=kskp(k,ki)p\text{-value}(k,k_s)=\sum_{k_i=k_s}^{k}p(k,k_i)。

DIAMOnD（DIseAse MOdule Detection）的做法很简单：计算种子集合所有邻居的连接显著性 pp 值，把 pp 值最小的节点加入种子集合，然后重新计算，如此迭代。每加入一个节点，它的邻居的 ksk_s 就可能增加，因此模块沿着“与已有模块连接最显著”的方向生长。

为什么不直接数种子邻居？ 枢纽蛋白邻居多，碰巧连到几个种子是意料之中的事。超几何 pp 值把节点的度 kk 纳入考虑。

手算例：N=20N=20，s0=4s_0=4。

  • 节点 xx：k=3k=3，ks=2k_s=2。P(X≥2)=(42)(161)+(43)(160)(203)=96+41140≈0.088P(X\ge2)=\dfrac{\binom42\binom{16}{1}+\binom43\binom{16}{0}}{\binom{20}{3}}=\dfrac{96+4}{1140}\approx0.088。
  • 节点 yy：k=10k=10，ks=3k_s=3。P(X≥3)=(43)(167)+(44)(166)(2010)=45760+8008184756≈0.291P(X\ge3)=\dfrac{\binom43\binom{16}{7}+\binom44\binom{16}{6}}{\binom{20}{10}}=\dfrac{45760+8008}{184756}\approx0.291。

yy 的种子邻居更多，但 xx 的连接更显著，DIAMOnD 先加入 xx。

种子加权：原文允许把每个种子计作 α\alpha 份（相当于虚拟复制种子及其连边），使种子比后加入的节点影响更大；α=1\alpha=1 即所有节点同等对待。原文报告不同验证方式下较优的 α\alpha 并不相同，因此 α\alpha 应视为需要报告和做敏感性分析的参数。

在哪里停止？ DIAMOnD 只给出一个排序，模块边界需要另定。Ghiassian 等提出两种思路：(1) 拓扑标准——隐藏部分种子，看迭代多少步后召回率不再上升；(2) 生物学标准——用独立注释（GO、通路、表达）评估新加入节点，富集程度降到背景水平即停止。他们的结果中，独立证据支持的节点数在约 200 次迭代后趋于平台，70 个疾病模块中有 58 个得到 GO 或通路数据的支持。截断点依赖疾病和数据，没有通用值。

随机游走与扩散方法

另一类方法不做离散的“加入/不加入”决定，而是让信号从种子出发在网络上传播，给每个节点一个连续分数。Köhler 等（2008，American Journal of Human Genetics）用带重启的随机游走在相互作用组上为候选疾病基因排序，并显示它优于只看直接邻居或最短路径的方法——因为它综合了所有路径而不是一条最短路径，对缺失边更不敏感。Vanunu 等（2010）的 PRINCE 用对称归一化的传播，并把疾病相似性引入先验；数学细节、参数选择与度偏倚见下一页网络传播。

GWAS 信号的网络放大

GWAS 位点往往落在非编码区、包含多个基因，单个基因的关联证据很弱。Cowen 等（2017，Nature Reviews Genetics）把网络传播称为遗传关联的“通用放大器”：把基因层面的关联分数作为初始“热量”，在网络上扩散后，彼此相连、各自证据中等的一组基因会相互加强，而孤立的弱信号被稀释。

  • 体细胞突变：HotNet2（Leiserson 等 2015，Nature Genetics）在泛癌突变数据上用扩散找出显著的突变子网络，从而发现单个基因突变频率很低、但合起来在通路或复合物层面频繁受累的组合。
  • 常见变异：Barrio-Hernandez 等（2023，Nature Genetics）对 1,002 种人类性状的 GWAS 相关基因做网络扩展，扩展分数能找回已知的疾病基因和药物靶点；按扩展分数相似性可以把性状分组，并识别出 73 个与多种性状相关的多效性基因模块。

网络放大会同时放大偏倚：研究得多的基因连边多，扩散后分数偏高；GWAS 基因映射（最近基因、eQTL、染色质互作）的选择也会改变种子。放大后的候选基因需要与度匹配随机种子比较，并用独立数据（如罕见变异、功能实验）检验，而不能把“网络分数高”直接当作因果证据。

本节方法的实现见代码示例：DIAMOnD 示例在埋入模块的合成网络中比较连接显著性、种子邻居数与度三种排序；网络传播示例比较 RWR 与热扩散的参数。

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