经典论文难度：进阶

借助不完整的相互作用组揭示疾病之间的关系

Uncovering disease-disease relationships through the incomplete interactome

Menche J, Sharma A, Kitsak M, Ghiassian SD, Vidal M, Loscalzo J, et al. · Science 2015 · DOI: 10.1126/science.1257601

相互作用组疾病模块渗流网络分离度共病网络医学

一句话

给出不完整互作组中疾病模块可被观测的条件，提出网络分离度，用以预测疾病间的生物与临床相似性。

相关专题：疾病模块、网络邻近度与药物重定位、生物分子网络与拓扑特征

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借助不完整的相互作用组揭示疾病之间的关系5 分 19 秒

文字稿

大家好，这一期我们精读2015年发表在Science上的一篇网络医学论文。它要回答，在远不完整的相互作用组上，疾病模块还能不能被看到。以及能不能从网络结构出发，刻画疾病之间的关系。

疾病模块假说认为，同一疾病的基因产物会在相互作用组中聚集在一个局部区域。这一假说被许多疾病基因预测工具采用，却缺乏坚实的数学基础。而高通量方法只覆盖了不到20%的潜在蛋白两两相互作用，疾病基因也偏向研究热点。作者整合多种实验证据，得到13460个蛋白之间的141296条物理相互作用。又整理出至少有20个相关基因的299种疾病，共涉及2436个疾病蛋白。

以往描述疾病之间的关系，主要看两种疾病是否共享致病基因。画面左边是一个示意的疾病基因二分网络，每条边表示一个基因与一种疾病相关。橙色的是被多种疾病共享的基因，投影之后，共享基因的疾病就连在一起。但两种疾病即使不共享基因，它们的基因产物也可能在网络中紧密相连。

疾病基因在已知网络中形成的最大连通子图，叫做可观测模块。作者借用渗流理论，只观测到部分边时，模块要保持连通，观测比例必须高于临界值。这个临界值大致与模块的大小成反比。据此预测，在当时的相互作用组中，基因数少于约25个的疾病，模块会碎裂到无法观测。

以多发性硬化为例，69个相关基因中只有11个形成连通的可观测模块。随机预期只有大约2个，z分数为5.8。整体上，可观测模块平均只包含约20%的疾病基因。299种疾病中，有226种表现出显著的模块化倾向。可观测模块的大小随疾病基因数的变化，也符合渗流转变的预测。而且疾病蛋白越聚集，功能注释相似性的显著性越高，跨越十到一百倍。

为了刻画疾病之间的关系，作者定义了网络分离度。先算每种疾病内部，每个疾病蛋白到最近的另一个同病蛋白的平均最短距离。再算两种疾病蛋白之间相应的最近距离均值，减去两种疾病内部距离的平均。分离度小于零，说明两个模块在网络上重叠；大于零，说明二者分离。显著性用两种互补的随机化零模型来评估。

大多数疾病对在网络上是分离的，只有约7%的疾病对分离度小于零。在70种组织中，重叠疾病对的共表达相关约为分离疾病对的两倍，分离时降到随机水平。从重叠到分离，症状相似性下降约一个数量级，功能注释相似性下降约两个数量级。基于约3000万名65岁以上美国医保人群的病史，共病相对风险从10以上降到约1。更有意思的是，59%的疾病对没有共享基因，但其中717对的模块在网络上重叠。反过来，共享基因的疾病对中，有87%在网络上是分离的。

同一团队随后把类似的网络距离思想用到药物上，提出了药物与疾病的网络邻近度。画面上红色是疾病模块，蓝色和紫色是两种药物的靶点。计算每个靶点到疾病模块的最近距离，再和随机靶点集合比较，得到z值。之后又延伸到药物组合的网络配置和新冠药物重定位，把网络医学推向转化应用。

局限方面，相互作用组和疾病基因都偏向研究热点。不同类型的物理相互作用被合并成无向边，不过补充材料显示考虑方向后结论不变。约25的临界基因数依赖当时的覆盖率，基因数少的疾病在这个框架里无法可靠分析。分离度基于最短路径，对高度节点敏感，后续工作比较了基于扩散和随机游走的距离。

总结一下，只要疾病基因足够多，在不完整的相互作用组里疾病模块仍能被观测到。渗流理论给出了模块可被观测的条件。两种疾病在网络上靠得越近，它们在共表达、症状和共病上就越相似。即使没有共享基因，网络距离也能揭示疾病之间的联系。建议先读图1和图3这两个核心论证，渗流推导和零模型细节留到补充材料再看。

一句话看懂

人类相互作用组远不完整，但只要疾病基因足够多，它们在网络中的聚集（疾病模块）仍能被观测到；两种疾病的模块在网络上靠得越近甚至重叠，它们在共表达、症状和共病上就越相似——即使两种疾病没有共享任何基因。

研究背景与问题

疾病模块假说认为，与同一疾病相关的基因产物在相互作用组中不是随机散布，而是聚集在一个局部区域。这一假说被许多疾病基因预测工具所采用，却缺乏坚实的数学基础。更现实的障碍是数据不完整：作者引用的估计是，高通量方法覆盖了人类细胞中不到 20% 的潜在蛋白质两两相互作用；疾病基因列表也不完整、且偏向研究热点。

由此产生两个问题：在一个缺失大部分边的网络中，疾病模块是否还能被看到？什么条件下能看到？另一方面，以往描述疾病关系的方法主要依赖共享基因，而两种疾病即使不共享基因，其基因产物也可能在网络中紧密相连。如何从网络结构出发刻画疾病关系？

核心思想与方法

数据：整合蛋白质–蛋白质相互作用、调控、代谢通路、激酶–底物等多种实验证据，得到 13 460 个蛋白之间的 141 296 条物理相互作用；从 OMIM 和 GWAS 数据库整理出至少有 20 个相关基因的 299 种疾病（按 MeSH 定义），涉及 2436 个疾病蛋白。

可观测模块与渗流：疾病基因在已知网络中形成的最大连通子图称为“可观测模块”。作者借用渗流理论：若只观测到比例为 $p$ 的边，一个大小为 $m$ 的模块只有在 $p$ 高于临界值 $p_c$ 时才能保持部分连通，并推出 $p_c\sim1/m$ 。据此预测：在当前相互作用组中，疾病基因数少于 $N_c\approx25$ 的疾病，其模块碎裂到无法观测。

网络分离度（network-based separation）：对疾病 A 与 B， $s_{AB}=\langle d_{AB}\rangle-\frac{\langle d_{AA}\rangle+\langle d_{BB}\rangle}{2},$ 其中 $\langle d_{AA}\rangle$ 是 A 的每个疾病蛋白到最近的另一个 A 蛋白的平均最短距离（模块的“网络直径”）， $\langle d_{AB}\rangle$ 是 A、B 蛋白之间相应的最近距离均值。 $s_{AB}<0$ 表示两个模块在网络上重叠， $s_{AB}>0$ 表示二者分离。

显著性用两种互补的随机化零模型评估。

主要发现

模块普遍破碎，但仍可检测：以多发性硬化为例，69 个相关基因中只有 11 个形成连通的可观测模块（随机预期约 2±1，z 分数 5.8）；整体上，可观测模块平均只包含疾病基因的约 20%。但那些“孤立”的疾病蛋白也倾向于位于模块附近。299 种疾病中有 226 种表现出显著的模块化倾向。
渗流预测得到印证：可观测模块大小随疾病基因数的变化符合渗流转变的预测。
越聚集，生物学越一致：疾病蛋白越聚集（可观测模块相对大小越大、平均最短距离越小），其 GO 注释相似性的显著性越高，跨越十到一百倍。
大多数疾病对在网络上是分离的：只有约 7% 的疾病对 $s_{AB}<0$ ；在 5% 的总体错误发现率下，75% 的疾病对的 $s_{AB}$ 显著。
网络距离预测临床相似性：从重叠到分离，GO 相似性下降约两个数量级；在 70 种组织中的共表达相关，重叠疾病对约为分离疾病对的两倍，分离时降至随机水平；症状相似性下降约一个数量级；基于约 3000 万名 65 岁以上美国医保人群病史计算的共病相对风险，从重叠时的 RR≥10 降至分离时的约 1。
超越共享基因：59% 的疾病对没有共享基因，但其中 717 对的模块在网络上重叠；反过来，共享基因的疾病对中有 87% 在网络上是分离的。

怎样读这篇论文

先读图 1：(a) 模块假说与不完整性示意，(d) 多发性硬化的例子，(f) 可观测模块大小与疾病基因数的渗流关系——这是全文第一个核心论证。然后读图 2（聚集与生物学相似性）和图 3（ $s_{AB}$ 的定义与四类独立验证），图 3 是第二个核心论证。图 4 的“三维疾病空间”可视化可以快速看过。渗流推导和零模型细节在补充材料，建议在掌握主线后再读。

局限与后续工作

数据偏倚：相互作用组和疾病基因都偏向研究热点；作者整合的相互作用组把不同类型的物理相互作用合并为无向边（补充材料讨论了考虑方向后结论不变）。
阈值的含义： $N_c\approx25$ 依赖于当时的网络覆盖率，覆盖率提高后阈值会变化；基因数较少的疾病在本框架中无法被可靠分析。
距离度量的选择： $s_{AB}$ 基于最短路径，对高度节点敏感；后续工作比较了基于扩散、随机游走的距离。
从疾病到药物：同一团队随后把类似的网络距离思想用于药物，提出药物–疾病网络邻近度（Guney 等 2016）、药物组合的网络配置（Cheng 等 2019）和 COVID-19 药物重定位（Gysi 等 2021），把网络医学推向转化应用。

关联知识

疾病模块与疾病之间的网络分离度（ $s_{AB}$ 的计算）以本文为核心；网络邻近度的交互演示是本文思想在药物上的延伸。
分子网络的拓扑特征讨论了相互作用组的规模与不完整性，人类疾病网络与疾病模块介绍了疾病模块假说，本文是对该假说最系统的检验。
渗流思想与结构鲁棒性分析相通；与 Goh 等（2007）对照阅读，可以看到从“共享基因”到“网络距离”的发展。

延伸思考

如果相互作用组的覆盖率再提高一倍，你预期 $s_{AB}<0$ 的疾病对比例会上升还是下降？可观测模块的临界基因数 $N_c$ 会怎样变化？
两种疾病不共享任何基因，却有重叠的网络模块。请设想一种可能的生物学机制，并提出一个验证方案。
$s_{AB}$ 基于最短路径。在存在大量枢纽蛋白的网络中，这一度量可能有什么偏倚？如何用零模型加以校正？