链路预测与知识图谱嵌入

药物重定位可以表述为链路预测（link prediction）问题：在已知的药物–疾病、药物–靶点或蛋白–蛋白网络中，哪些尚未观察到的边最可能真实存在？Liben-Nowell 与 Kleinberg（2007）在社交网络中形式化了这一问题，Lü 与 Zhou（2011）对复杂网络中的方法做了系统综述。

基于局部结构的相似性指标

记 $\Gamma(u)$ 为 $u$ 的邻居集合，$k_w$ 为度。

蛋白网络为什么不同？ Kovács 等（2019，Nature Communications）指出：两个蛋白有许多共同伙伴，往往说明它们有相似的结合界面，因而与同一类蛋白结合，而不是彼此结合；真正可能结合的，是“与我的伙伴相似的蛋白的伙伴”，即长度为 3 的路径的终点。因此在 PPI 中，L3 明显优于基于三角闭合的 CN、RA，而在社交网络中则相反。这提醒我们：相似性指标隐含了连接机制的假设，应与网络的形成机制相符。

代码示例隐藏 10% 的边后计算 AUROC：在三角闭合强的 Watts–Strogatz 网络中，CN、RA、L3 都在 0.95 左右；在同组节点共享伙伴但彼此不相连的分块二分网络中，CN 与 RA 只有 0.48，L3 为 0.86。

知识图谱嵌入

知识图谱由三元组 $(h,\rho,t)$（头实体、关系、尾实体）组成，例如（二甲双胍，治疗，2 型糖尿病）。知识图谱嵌入把每个实体和关系映射为向量，用打分函数 $f(h,\rho,t)$ 衡量三元组成立的可能性：

• TransE（Bordes 等 2013）：$f=-\lVert\mathbf h+\mathbf r-\mathbf t\rVert$，把关系看作嵌入空间中的平移；难以表示一对多关系。
• DistMult（Yang 等 2015）：$f=\sum_i h_ir_it_i$，对 $h$、$t$ 对称，无法区分“药物治疗疾病”与“疾病治疗药物”这类有方向的关系。
• RotatE（Sun 等 2019）：在复数空间中 $\mathbf t\approx\mathbf h\circ\mathbf r$，$\lvert r_i\rvert=1$，把关系看作旋转，可以表示对称、反对称、逆关系和组合关系。

训练时对每个真实三元组随机替换头或尾生成负样本，用间隔损失或对数损失优化。评估常用平均倒数排名（MRR）和 Hits@$k$，并采用“过滤”设置——排名时剔除其他已知为真的三元组。GNN 方法（如 Decagon、TxGNN）在嵌入中进一步聚合邻居信息。

评估设计：数据泄漏与冷启动

链路预测的评估结果高度依赖测试集如何划分：

• 随机拆边：测试药物–疾病对的药物和疾病都在训练图中出现过，且常有化学结构相似的近亲药物，性能被高估；
• 按实体拆分（冷启动）：把某些疾病（或药物）的全部边留作测试，更接近“为一个尚无治疗的疾病找药”的真实情境。TxGNN（Huang 等 2024，Nature Medicine）就针对这种零样本场景设计评估；
• 按时间拆分：用某年之前的知识训练，预测之后才获批或发表的关系，最接近前瞻性检验。