疾病模块、网络邻近度与药物重定位08 / 18
药物组合的网络构型
药物组合可以提高疗效、降低单药剂量和毒性，但候选组合的数量随药物数平方增长，再乘上剂量组合，实验无法穷举。Cheng、Kovács 与 Barabási（2019，Nature Communications）把邻近度和分离度推广到“药物 A–药物 B–疾病 D”三者的相对位置。
三个量与六种构型
对每个药物–药物–疾病三元组，考察：
- 两药靶点模块的分离度 ： 表示两药靶点在网络上重叠， 表示分离；
- 每种药物与疾病模块的关系：靶点是否落在疾病模块内或其邻域（“暴露”于疾病模块）。
两药是否重叠 × 各自是否暴露，组合出六种拓扑上可区分的构型。按原文的思路，大意如下：
| 构型 | 两药靶点之间 | 与疾病模块的关系 |
|---|---|---|
| 重叠暴露（overlapping exposure） | 重叠 | 两药都暴露，且三者重叠 |
| 互补暴露（complementary exposure） | 分离 | 两药都暴露，各自命中模块的不同邻域 |
| 间接暴露（indirect exposure） | 重叠 | 只有一药暴露，另一药通过与前者的重叠间接相关 |
| 单一暴露（single exposure） | 分离 | 只有一药暴露 |
| 非暴露（non-exposure） | 重叠 | 两药都不暴露 |
| 独立作用（independent action） | 分离 | 两药都不暴露 |
主要发现
以已批准的高血压和癌症药物组合为参照，作者发现六种构型中只有互补暴露与治疗效果相关：两药靶点都命中疾病模块，但分别作用于模块的不同邻域。直观地说，两药各自“覆盖”疾病模块的一部分，合起来覆盖更多；两药靶点重叠时，第二种药物带来的增量有限，还可能叠加毒性。作者据此筛选并检验了新的降压药组合。
互补暴露（complementary exposure）：两种药物的靶点模块在网络上彼此分离（），但都与疾病模块重叠或邻近。它是网络层面对“协同组合”的一个可检验的结构假设。
同样的构型思路也可用于推测不良反应：若两药靶点模块重叠、且共同邻近某个与目标疾病无关的生理模块，组合可能放大该模块受到的扰动（这是由框架引申出的假设，需要单独检验）。Zitnik 等（2018）的 Decagon 则直接在“蛋白–药物–副作用”多关系图上用图神经网络预测药物组合的副作用（见链路预测与知识图谱嵌入）。
构型分类依赖阈值（何为“重叠”“暴露”）、靶点数据的完整性和疾病模块的边界，原文结论是对已批准组合的统计关联，并不意味着每个互补暴露的组合都会协同。网络构型不含剂量、药代动力学和药物–药物相互作用的信息。代码示例构造了三种组合，演示如何计算 与两药的邻近度 并据此归类，阈值仅作演示。